Terapia biologiczna a nefropatia IgA – nowe spojrzenie na leczenie

Wpływ infliksymabu na rozwój nefropatii IgA w chorobie Crohna

Najnowsze badania rzucają światło na związek między terapią biologiczną a nefropatią IgA u pacjentów z chorobą Crohna. Długotrwałe stosowanie infliksymabu może prowadzić do rozwoju lub zaostrzenia nefropatii IgA. Analiza przypadków klinicznych pokazuje złożoność interakcji między układem immunologicznym jelita a patogenezą chorób nerek, wskazując na potrzebę optymalizacji strategii monitorowania pacjentów.

Terapia biologiczna w leczeniu nefropatii IgA - współczesne wyzwania i możliwości

Czy terapia biologiczna zmienia oblicze nefropatii IgA?

W ostatnich latach coraz więcej uwagi poświęca się związkowi między nefropatią IgA a chorobami zapalnymi jelit (IBD), szczególnie chorobą Crohna. Nefropatia IgA, jedna z najczęstszych postaci przewlekłego kłębuszkowego zapalenia nerek, może współistnieć z chorobą Crohna, a nawet rozwijać się lub ulegać zaostrzeniu w trakcie terapii biologicznej. Szczególnie interesujący jest wpływ długotrwałego stosowania infliksymabu, przeciwciała przeciwko czynnikowi martwicy nowotworów alfa (TNF-α), na rozwój lub progresję nefropatii IgA. Czynnik TNF-α odgrywa kluczową rolę w patogenezie choroby Crohna, co czyni infliksymab skutecznym lekiem w jej terapii. Jednakże, długotrwałe hamowanie TNF-α może prowadzić do niepożądanych efektów immunologicznych, w tym do nowego zachorowania lub zaostrzenia istniejącej nefropatii IgA.

Dotychczasowe badania sugerowały, że w nefropatii IgA związanej z IBD może być zaangażowana podjednostka IgA2, będąca dominującym podtypem IgA w okrężnicy. Jednakże nowsze dane wskazują, że to IgA1 odgrywa kluczową rolę w patogenezie tego schorzenia. Do tej pory nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących rozkładu podtypów IgA1 i IgA2 w kłębuszkach nerkowych u pacjentów z nefropatią IgA związaną z leczeniem infliksymabem, co czyni prezentowane badanie pionierskim w tej dziedzinie. Przedstawiono dwa przypadki kliniczne pacjentów z chorobą Crohna leczonych infliksymabem, u których rozwinęła się nefropatia IgA lub mezangialne proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek, ze szczególnym uwzględnieniem ekspresji podtypów immunoglobuliny A w kłębuszkach nerkowych.

Kluczowe informacje o związku nefropatii IgA z chorobą Crohna:

  • Nefropatia IgA może współistnieć z chorobą Crohna i rozwijać się podczas terapii biologicznej infliksymabem
  • 50% pacjentów z jednoczesnym występowaniem obu chorób progresuje do schyłkowej niewydolności nerek
  • Długotrwałe hamowanie TNF-α może prowadzić do niepożądanych efektów immunologicznych
  • IgA1, a nie jak wcześniej sądzono IgA2, odgrywa kluczową rolę w patogenezie schorzenia

Jakie procedury badawcze wspierają analizę kliniczną?

Wszystkie procedury z udziałem pacjentów w tym badaniu przeprowadzono zgodnie ze standardami etycznymi ustalonymi przez instytucjonalny i/lub krajowy komitet badawczy, a także z Deklaracją Helsińską z 1964 roku i jej późniejszymi poprawkami lub równoważnymi wytycznymi etycznymi. Od pacjentów uzyskano pisemną świadomą zgodę, w tym zgodę na publikację. Zgodnie z wytycznymi instytucji (Uniwersytet Medyczny i Farmaceutyczny Osaka), przegląd etyczny nie był konieczny, ponieważ badanie obejmowało mniej niż dziewięciu pacjentów. Dane zbierano i analizowano retrospektywnie, korzystając z elektronicznej dokumentacji medycznej zarządzanej przez Klinikę Nefrologii Szpitala Uniwersyteckiego Medycznego i Farmaceutycznego w Osace.

W pierwszym przypadku, 47-letni mężczyzna z 20-letnią historią choroby Crohna, leczony infliksymabem przez 18 lat, zgłosił się z podwyższonym poziomem kreatyniny, białkomoczem (0,88 g/g kreatyniny) oraz dysmorficznym krwiomoczem mikroskopowym. W wywiadzie odnotowano nadciśnienie tętnicze, hiperurykemię, stłuszczenie wątroby i zespół bezdechu sennego. Badanie fizykalne wykazało miękki, niebolesny brzuch, bez wyczuwalnej śledziony, wątroby czy nerek. Biopsja nerki wykonana za pomocą igły biopsyjnej 16G wykazała zwiększoną liczbę komórek mezangialnych i ekspansję mezangium w barwieniu kwasem nadjodowym Schiffa. Badanie immunofluorescencyjne ujawniło depozyty IgA (1+) i C3 (1+) w obszarach mezangialnych. Mikroskopia elektronowa potwierdziła obecność depozytów o wysokiej gęstości elektronowej w obszarze mezangialnym, co doprowadziło do diagnozy nefropatii IgA. Badanie immunohistochemiczne wykazało podobne poziomy ekspresji IgA1 i IgA2 w kłębuszkach nerkowych.

Drugi przypadek dotyczył 48-letniego mężczyzny skierowanego do szpitala z powodu podwyższonego poziomu kreatyniny i krwiomoczu mikroskopowego. Pacjent przeszedł operację hemoroidów 22 lata wcześniej i cierpiał na uporczywą biegunkę przez ostatnie 14 lat. Rok wcześniej zaobserwowano ropień okołoodbytniczy, po dokładnym badaniu zdiagnozowano chorobę Crohna i rozpoczęto leczenie infliksymabem, co doprowadziło do remisji choroby podstawowej. W wywiadzie odnotowano jaskrę. Analiza moczu wykazała białkomocz (0,13 g/g kreatyniny) i dysmorficzny krwiomocz mikroskopowy. Biopsja nerki ujawniła zwiększoną liczbę komórek mezangialnych i ekspansję mezangium. Badanie immunofluorescencyjne wykazało depozyty IgA (1+) w obszarach mezangialnych. W badaniu mikroskopem elektronowym zaobserwowano proliferację komórek mezangialnych, ale depozyty o wysokiej gęstości elektronowej w obszarze mezangialnym były niewyraźne, co doprowadziło do diagnozy mezangialnego proliferacyjnego kłębuszkowego zapalenia nerek. W przeciwieństwie do pierwszego przypadku, badanie immunohistochemiczne wykazało przewagę IgA1 nad IgA2 w obszarze mezangialnym.

Istotne mechanizmy immunologiczne i czynniki ryzyka:

  • Mikrobiom jelitowy indukuje aktywację komórek B, prowadząc do zwiększonej produkcji IgA1
  • Zidentyfikowano wspólne allele ryzyka dla nefropatii IgA i IBD
  • U pacjentów z chorobą Crohna występuje nieprawidłowa O-glikozylacja IgA
  • Tkanka limfatyczna związana z przewodem pokarmowym (GALT) jest zaangażowana w rozwój nefropatii IgA
  • Choroba charakteryzuje się wyższym odsetkiem komórek Th2 i niższym Th1

Czy immunologiczne mechanizmy kształtują losy pacjentów?

Retrospektywne badania kliniczno-kontrolne wskazują na zwiększoną częstość występowania IBD u pacjentów z nefropatią IgA. W przeglądzie 23 pacjentów z jednoczesnym występowaniem choroby Crohna i nefropatii IgA, u 17 obie choroby zdiagnozowano jednocześnie. Co istotne, 50% pacjentów z obydwoma schorzeniami progresowało do schyłkowej niewydolności nerek, podczas gdy wśród pacjentów z pierwotną nefropatią IgA odsetek ten wynosił 25%. Nadal nie jest jasne, czy aktywność nefropatii IgA jest związana z aktywnością zapalnej choroby jelit. W badaniu pacjentów z aktywną nefropatią IgA, około 25% pacjentów z chorobą Crohna wykazywało oznaki aktywnego IBD, podczas gdy żaden pacjent z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego nie wykazywał oznak aktywnego zapalenia. Populacyjne badania kohortowe w Szwecji wykazały, że pacjenci z nefropatią IgA są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju IBD zarówno przed, jak i po diagnozie choroby nerek. Ponadto, badania zidentyfikowały loci ryzyka związane z genami zaangażowanymi w integralność błony śluzowej jelit i odkryły wspólne allele ryzyka zarówno dla nefropatii IgA, jak i IBD.

Mikrobiom jelitowy indukuje aktywację komórek B poprzez czynniki aktywujące komórki B, a ta nadmierna stymulacja prowadzi do znaczącego przesunięcia produkcji z IgA2 na IgA1. Dodatkowo, u pacjentów z chorobą Crohna zaobserwowano nieprawidłową O-glikozylację IgA. Istotnie, w przedstawionym badaniu ekspresja IgA1 w kłębuszkach nerkowych była wyższa niż IgA2. Ponad 90% IgA w surowicy to IgA1, a komórki plazmatyczne pochodzące z tkanki limfatycznej związanej z nosogardzielą (NALT) produkują głównie IgA1, podczas gdy komórki plazmatyczne pochodzące z tkanki limfatycznej związanej z przewodem pokarmowym (GALT) produkują równe ilości IgA1 i IgA2. Fakt, że geny zaangażowane w odporność jelitową zostały wymienione jako geny kandydujące do rozwoju nefropatii IgA, oraz brak skuteczności terapii tonsillektomią sugerują, że tkanka limfatyczna związana z przewodem pokarmowym (GALT) jest również zaangażowana w rozwój nefropatii IgA, co potwierdzają korzystne wyniki badań z zastosowaniem selektywnych steroidów jelitowych u pacjentów z nefropatią IgA.

Inhibitor apoptozy makrofagów i nieprawidłowe komórki T mogą również przyczyniać się do patogenezy nefropatii IgA. Choroba ta charakteryzuje się zwykle wyższym odsetkiem komórek Th2 i niższym odsetkiem komórek Th1. Interleukina-4 (IL-4) wydzielana przez komórki Th2 stymuluje komórki B do produkcji przeciwciał. Co ciekawe, wykazano, że stymulacja alfa-hemolitycznym paciorkowcem jednojądrzastych komórek migdałkowych izolowanych od pacjentów z nefropatią IgA zwiększała stężenie interferonu gamma (IFN-γ) i IL-4 w medium hodowlanym. TNF-α odgrywa znaczącą rolę w rozwoju przewlekłej choroby nerek i jest ważnym składnikiem kaskady cytokin Th1. Dlatego przewlekłe hamowanie TNF-α może indukować stan dominacji Th2. Donoszono, że połączenie terapii kortykosteroidowej i tonsillektomii skutecznie zmniejsza dysfunkcję nerek i jest dobrze tolerowane bez pogorszenia choroby Crohna.

Przedstawione przypadki nefropatii IgA i mezangialnego proliferacyjnego kłębuszkowego zapalenia nerek, które rozwinęły się po leczeniu infliksymabem z powodu choroby Crohna, nie wykazały jednoznacznie przewagi ekspresji IgA2 w kłębuszkach nerkowych. Wyniki te podkreślają złożoność interakcji między układem immunologicznym jelita a patogenezą chorób nerek, sugerując konieczność dalszych badań nad mechanizmami immunologicznymi łączącymi te dwa schorzenia oraz nad optymalizacją strategii monitorowania i leczenia pacjentów poddawanych długotrwałej terapii biologicznej.

Podsumowanie

Badanie analizuje wpływ terapii biologicznej, szczególnie infliksymabu, na rozwój i przebieg nefropatii IgA u pacjentów z chorobą Crohna. Przedstawiono dwa przypadki kliniczne pacjentów leczonych infliksymabem, u których rozwinęła się nefropatia IgA lub mezangialne proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek. Analiza wykazała, że długotrwałe hamowanie TNF-α może prowadzić do niepożądanych efektów immunologicznych. Wbrew wcześniejszym przypuszczeniom, IgA1, a nie IgA2, odgrywa kluczową rolę w patogenezie schorzenia. Badania potwierdzają zwiększoną częstość występowania IBD u pacjentów z nefropatią IgA, przy czym 50% pacjentów z obydwoma schorzeniami progresuje do schyłkowej niewydolności nerek. Odkryto również wspólne allele ryzyka dla nefropatii IgA i IBD oraz potwierdzono rolę mikrobiomu jelitowego w aktywacji komórek B. Wyniki badań podkreślają potrzebę dalszych analiz mechanizmów immunologicznych łączących choroby nerek i jelit oraz konieczność optymalizacji monitorowania pacjentów poddawanych długotrwałej terapii biologicznej.

Bibliografia

MIMA AKIRA, NAKAMOTO TAKAHIRO, MATSUKI TAKAMASA, KIDO SUGURU, SAITO YUTA, MORIKAWA TAKAAKI, MATSUMOTO KEISHI, GOTODA HIDEMASA and LEE SHINJI. IgA Nephropathy Associated With Infliximab Treatment in Patients With Crohn’s Disease: Study of IgA1 and IgA2 Expression in Glomeruli. In Vivo 2025, 39(3), 1731-1738. DOI: https://doi.org/10.21873/invivo.13975.

Zobacz też:

Najnowsze poradniki: