Mechanizmy choroby Crohna i rola Infliksymabu w terapii

Jakie są kluczowe mechanizmy choroby Crohna i rola Inflixymabu?

Choroba Crohna (CD) to przewlekłe, nieswoiste zapalenie ziarniniakowe, które może obejmować cały przewód pokarmowy. Charakteryzuje się częstymi nawrotami, trudnościami w leczeniu i zazwyczaj wymaga dożywotniej terapii. Badania wykazały, że czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) odgrywa kluczową rolę w patogenezie CD. Infliksymab (IFX) jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym IgG1 człowiek-mysz, które wiąże się zarówno z przezbłonowym, jak i rozpuszczalnym TNF-α, zapobiegając interakcji między TNF-α a jego receptorem, hamując aktywność biologiczną i wywierając działanie przeciwzapalne. Istotnym problemem jest jednak fakt, że u 23%-46% pacjentów z CD, którzy osiągnęli remisję kliniczną po terapii indukcyjnej, z czasem występuje wtórna utrata odpowiedzi (SLOR), głównie z powodu niskich stężeń leku w surowicy, przeciwciał przeciwko IFX oraz samej choroby (np. wielkości i lokalizacji zmian).

Jedną z charakterystycznych cech CD jako przewlekłej transmurowej choroby zapalnej jelit jest hiperplazja tłuszczu krezkowego, który otacza przewód pokarmowy i tworzy tzw. “creeping fat” (tłuszcz pełzający). Ta cecha, będąca jedną z głównych różnic między CD a innymi chorobami przewodu pokarmowego, wykazuje ścisłą korelację z rozwojem zapalenia jelit, zwężeń i włóknienia u pacjentów z CD. Radiomika przekształca obrazy medyczne w głębokie cechy przestrzenne za pomocą analizy danych o wysokiej przepustowości, umożliwiając wyodrębnienie bardziej szczegółowych cech niż tradycyjna interpretacja wizualna i dostarczając dodatkowych informacji dla strategii leczenia. Wcześniejsze badania opracowały modele radiomiczne do przewidywania SLOR na podstawie enterografii tomografii komputerowej (CTE) lub enterografii rezonansu magnetycznego (MRE), jednak skupiały się one wyłącznie na ścianie jelita, pomijając znaczenie “creeping fat” w kontekście SLOR.

Czy precyzyjna radiomika zmienia personalizację leczenia?

W prezentowanym badaniu retrospektywnym przeanalizowano dane 220 pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem CD, którzy przeszli CTE w ciągu miesiąca przed leczeniem IFX. Pacjenci zostali podzieleni na kohortę treningową (n=156) i walidacyjną (n=64). Za pomocą zaawansowanych algorytmów segmentacji wyodrębniono obszary zainteresowania (VOI) obejmujące ścianę jelita oraz otaczający “creeping fat”. Z tych obszarów wyekstrahowano łącznie 3748 cech radiomicznych, które po normalizacji i redukcji (za pomocą testów korelacji Spearmana i analizy LASSO) zostały wykorzystane do obliczenia współczynnika Radscore i opracowania modelu predykcyjnego.

Analiza wielowymiarowa zidentyfikowała czas trwania choroby, liczbę białych krwinek (WBC) i wskaźnik Harvey-Bradshaw (HBI) jako niezależne kliniczne predyktory SLOR, z ilorazami szans wynoszącymi odpowiednio 0,988 (95%CI: 0,976-0,999), 0,780 (95%CI: 0,649-0,939) i 0,812 (95%CI: 0,683-0,965). Na podstawie tych predyktorów opracowano model kliniczny, który osiągnął wartości AUC 0,720 dla kohorty treningowej i 0,700 dla kohorty walidacyjnej. Model radiomiczny, wykorzystujący 15 najważniejszych cech (9 z VOI-jelita i 6 z VOI-tłuszczu), osiągnął wyższe wartości AUC: 0,818 dla kohorty treningowej i 0,808 dla kohorty walidacyjnej.

Aby dalej poprawić wydajność predykcyjną, opracowano model łączony, integrujący niezależne predyktory kliniczne z modelem radiomicznym. Ten połączony model osiągnął najwyższe wartości AUC: 0,871 (95%CI: 0,824-0,929) dla kohorty treningowej i 0,854 (95%CI: 0,759-0,949) dla kohorty walidacyjnej. Test DeLonga wykazał statystycznie istotną różnicę między AUC modelu łączonego a modelami radiomicznym i klinicznym w kohorcie treningowej (p=0,019 i p<0,001), oraz między modelem łączonym a klinicznym w kohorcie walidacyjnej (p=0,029). Analiza decyzyjna (DCA) potwierdziła, że model łączony przewyższał pozostałe modele pod względem korzyści klinicznej netto, a krzywa kalibracji wykazała dobrą zgodność między dokładnością predykcji a rzeczywistą sytuacją w obu kohortach.

Dla zwiększenia użyteczności klinicznej, model łączony zwizualizowano jako nomogram. Dodatkowo, na podstawie prawdopodobieństwa predykcyjnego obliczono optymalną wartość graniczną (0,751), dzieląc pacjentów na podgrupy wysokiego i niskiego ryzyka SLOR. Krzywe Kaplana-Meiera wykazały statystycznie istotne różnice w występowaniu SLOR między tymi podgrupami zarówno w kohorcie treningowej, jak i walidacyjnej (oba p<0,01).

Jak ‘creeping fat’ wpływa na niepowodzenie IFX i strategie terapeutyczne?

Creeping fat nie jest zwykłym nagromadzeniem tkanki tłuszczowej, ale raczej unikalną strukturą patologiczną o wyraźnych cechach zapalnych. Analiza molekularna wykazała, że poziomy ekspresji genów związanych z zapaleniem są znacznie podwyższone w porównaniu do tłuszczu krezkowego u zdrowych osób, podczas gdy geny zaangażowane w metabolizm lipidów są jednocześnie obniżone. Ponadto, proporcja komórek nie-tłuszczowych w “creeping fat” jest znacznie wyższa niż w normalnym tłuszczu krezkowym, ze zwiększoną infiltracją przez komórki immunologiczne, takie jak makrofagi i limfocyty T, co prowadzi do uszkodzenia bariery śluzówkowej jelita, translokacji bakteryjnej i dalszego zaostrzenia zapalenia i włóknienia jelit.

Creeping fat stanowi bogate źródło cytokin prozapalnych i profibrogennych w CD, w tym TNF-α, IL-6 i IL-10. Nadmiernie wysokie stężenia TNF-α utrudniają IFX pełną neutralizację, uniemożliwiając osiągnięcie kontroli zapalenia. Ponadto, cytokiny takie jak IL-6 i IL-10 w “creeping fat” mogą aktywować alternatywne szlaki sygnałowe, takie jak JAK/STAT, omijając kaskadę zapalną zależną od TNF-α i utrudniając IFX pełne hamowanie odpowiedzi zapalnej. Co istotne, “creeping fat” zawiera wyższy odsetek makrofagów M2 w porównaniu do makrofagów M1. Makrofagi M2 przyczyniają się do włóknienia jelit poprzez wydzielanie cytokin profibrogennych, co może zmniejszyć penetrację leków do głębszych warstw ściany jelita i zmniejszyć lokalne stężenie IFX w miejscu zmian.

Dla pacjentów, u których model łączony przewiduje wysokie ryzyko SLOR (prawdopodobieństwo ≥0,751), konieczne może być dostosowanie strategii leczenia: zwiększenie monitorowania i skrócenie odstępu między wizytami kontrolnymi (ocena objawów klinicznych, stężenia IFX, kalprotektyny kałowej co 4-6 tygodni), zwiększenie częstotliwości badań endoskopowych lub obrazowych w celu wykrycia wczesnych oznak nawrotu zapalenia, oraz w razie potrzeby dostosowanie dawki IFX lub skrócenie odstępu między dawkami. Dla pacjentów z niskim ryzykiem (prawdopodobieństwo <0,751) można utrzymać standardowy schemat leczenia, w tym rutynowe badania zgodnie z zalecanym harmonogramem kontroli.

Ograniczenia badania obejmują brak niektórych biomarkerów (np. kalprotektyny kałowej), kaskadową architekturę segmentacji i predykcji, która może powodować osłabienie informacji o cechach, oraz niewystarczającą wielkość próby. W przyszłości planowane jest przeprowadzenie wieloośrodkowego badania obejmującego co najmniej 1000 przypadków, a także skonstruowanie architektury głębokiego uczenia typu end-to-end w celu poprawy wydajności modelu.

Podsumowując, opracowano i zwalidowano model radiomiczny oparty na CTE do identyfikacji pacjentów z CD o wysokim ryzyku SLOR poprzez zintegrowaną analizę ściany jelita i “creeping fat”. Model ten może stanowić cenne odniesienie dla klinicystów przed rozpoczęciem leczenia IFX, umożliwiając terminowe dostosowanie planów leczenia i ułatwiając spersonalizowane zarządzanie pacjentami z CD.

Podsumowanie

Badanie koncentruje się na chorobie Crohna i skuteczności leczenia Infliksymabem, ze szczególnym uwzględnieniem zjawiska wtórnej utraty odpowiedzi na lek. Wykorzystując zaawansowane techniki radiomiczne, przeanalizowano dane 220 pacjentów, badając zarówno ścianę jelita, jak i charakterystyczny dla choroby Crohna “creeping fat”. Opracowany model łączony, integrujący cechy radiomiczne z danymi klinicznymi, osiągnął wysoką skuteczność w przewidywaniu utraty odpowiedzi na lek (AUC 0,871 dla kohorty treningowej i 0,854 dla walidacyjnej). Badanie wykazało, że “creeping fat” nie jest zwykłą tkanką tłuszczową, ale strukturą o właściwościach zapalnych, wpływającą na skuteczność leczenia poprzez wydzielanie cytokin i zmianę lokalnego środowiska immunologicznego. Model umożliwia identyfikację pacjentów wysokiego ryzyka i dostosowanie strategii terapeutycznej, co stanowi istotny krok w kierunku personalizacji leczenia choroby Crohna.