Podskórny infliksymab w IBD: skuteczność i bezpieczeństwo przejścia

Czy podskórny infliksymab może zastąpić leczenie dożylne w nieswoistych chorobach zapalnych jelit?

Infliksymab (IFX) pozostaje lekiem pierwszego wyboru w umiarkowanej do ciężkiej chorobie Leśniowskiego-Crohna (CD) i wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego (UC), zarówno w indukcji, jak i podtrzymywaniu remisji. Niedawno Europejska Agencja Leków zatwierdziła nową podskórną postać infliksimabu (CT-P13 SC), która może zwiększyć wygodę i satysfakcję pacjentów. Jednak dane z rzeczywistej praktyki klinicznej dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności przejścia z postaci dożylnej (ivIFX) na podskórną (scIFX) są wciąż ograniczone, szczególnie w zakresie farmakokinetyki i immunogenności.

Badanie kohortowe przeprowadzone w portugalskim szpitalu trzeciego stopnia referencyjności objęło 41 pacjentów (31,7% mężczyzn) z CD (65,9%) lub UC (34,1%), którzy przeszli z ivIFX na scIFX między wrześniem 2021 a lipcem 2022 roku. Mediana wieku pacjentów wynosiła 32 lata (IQR: 28-45), a mediana BMI 23,3 kg/m² (IQR: 20,7-27,3). Wszyscy pacjenci byli stabilni klinicznie, otrzymywali ivIFX (5 mg/kg co 8 tygodni) przez ponad 6 miesięcy i mieli prawidłowe wartości CRP oraz niskie stężenia kalprotektyny kałowej (FCP).

Celem badania była ocena skuteczności objawowej i analitycznej oraz tolerancji scIFX, a także weryfikacja, czy nowa postać prowadzi do wyższych stężeń plazmatycznych leku (IFXpl) oraz identyfikacja czynników klinicznych i analitycznych wpływających na IFXpl w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej.

Jak przeprowadzono przejście z postaci dożylnej na podskórną?

Badanie miało charakter retrospektywny i obejmowało pacjentów w wieku ≥18 lat z UC lub CD, którzy otrzymywali ivIFX przez co najmniej 6 miesięcy i byli w remisji klinicznej (SCCAI <3 lub HBI <5) z prawidłowym CRP. Wykluczono pacjentów z historią przeciwciał przeciwko lekowi. Wszyscy pacjenci, którzy przeszli na scIFX w określonym okresie, zostali włączeni do analizy. Mediana okresu obserwacji wyniosła 25 miesięcy (IQR: 22-26).

ScIFX podawano w dawce 120 mg co dwa tygodnie, przy czym pierwsza dawka podskórna zbiegła się w czasie z ostatnią dawką dożylną. Oceny kliniczne i analityczne przeprowadzano w dniu 0 (d0) oraz w tygodniach 2, 8 i 16 (w2, w8, w16), a po roku od rozpoczęcia scIFX wykonano dodatkową ocenę FCP. Analiza obejmowała CRP, FCP, hemoglobinę, albuminy oraz stężenia plazmatyczne IFX i przeciwciała przeciwko lekowi, mierzone bezpośrednio przed kolejną dawką przy użyciu zestawu LISA-TRACKER.

Remisję kliniczną definiowano jako SCCAI <3 lub HBI <5, a remisję analityczną jako FCP ≤150 µg/mg i CRP ≤1,5 mg/dL. Pierwszorzędowym punktem końcowym było utrzymanie remisji klinicznej i analitycznej, a drugorzędowymi – czynniki związane z IFXpl i przeciwciałami przeciwko lekowi oraz odsetek pacjentów z działaniami niepożądanymi lub przerwaniem terapii.

Jak zmieniały się stężenia plazmatyczne infliksimabu po przejściu na scIFX?

Mediana stężeń plazmatycznych infliksimabu (IFXpl) wykazywała istotny statystycznie wzrost w kolejnych punktach czasowych: w d0 wynosiła 4,89 µg/mL (IQR: 3,25-7,27), w w2 9,17 µg/mL (IQR: 7,89-12,6), w w8 19,91 µg/mL (IQR: 15,02-21,64), a w w16 21,55 µg/mL (IQR: 17,18-29,57). Różnice między medianą IFXpl w d0 vs w2 oraz w2 vs w8 były statystycznie istotne (p <0,05), natomiast między w8 a w16 różnica nie osiągnęła istotności statystycznej (p = 0,09).

Co istotne, żaden z pacjentów nie rozwinął wykrywalnych przeciwciał przeciwko lekowi podczas całego okresu obserwacji. Stężenia CRP pozostawały stabilne w całym okresie badania, a wartości FCP również utrzymywały się na niskim poziomie – z wyjątkiem jednego pacjenta, u którego wystąpił przejściowy wzrost tego biomarkera z późniejszą normalizacją.

Analiza czynników wpływających na IFXpl wykazała, że BMI miało statystycznie istotny związek z IFXpl mierzonymi w w2, w8 i w16 (ale nie w d0) – wyższe BMI wiązało się z niższymi stężeniami leku. Z kolei azatiopryna wykazywała istotny statystycznie związek z IFXpl tylko w dniu 0, ale nie w późniejszych punktach czasowych (w2, w8, w16). Nie stwierdzono istotnych statystycznie związków między IFXpl a typem IBD, wiekiem, płcią, czasem od diagnozy do rozpoczęcia IFX, poziomami albumin, hemoglobiny, FCP czy CRP.

Czy wszyscy pacjenci utrzymali remisję po zmianie postaci leku?

Wszyscy 41 pacjentów utrzymało remisję kliniczną przez cały okres obserwacji. Stężenia CRP pozostawały w przybliżeniu stabilne, a wartości FCP – z wyjątkiem jednego przypadku przejściowego wzrostu – również nie uległy istotnym zmianom. Wskaźnik kontynuacji leczenia wyniósł 95,1%, co jest jednym z najwyższych odsetków w porównaniu z wcześniejszymi badaniami.

Dwóch pacjentów przerwało leczenie w trakcie obserwacji: jeden pacjent powrócił do ivIFX z powodów osobistych, a drugi przeszedł na wedolizumab z powodu artralgii o nieustalonej przyczynie. Żaden pacjent nie wymagał eskalacji dawki ani zmiany terapii biologicznej z powodu utraty skuteczności.

„Przejście z ivIFX na scIFX jest bezpieczną opcją w leczeniu podtrzymującym UC i CD. ScIFX wykazał podobną skuteczność i tolerancję w porównaniu z postaciami dożylnymi” – piszą autorzy badania, podkreślając, że stężenia plazmatyczne scIFX są wpływane przez BMI, ale nie przez jednoczesne stosowanie azatiopryny.

Jakie działania niepożądane wystąpiły podczas leczenia scIFX?

Nie odnotowano żadnych poważnych działań niepożądanych. Trzech pacjentów rozwinęło reakcje w miejscu wstrzyknięcia, a trzech innych zgłosiło artralgie o nieokreślonej przyczynie. W jednym przypadku artralgii pacjent rozpoczął leczenie wedolizumabem, natomiast u pozostałych dwóch pacjentów z artralgiami oraz trzech z reakcjami w miejscu wstrzyknięcia działania niepożądane ustąpiły samoistnie, a chorzy kontynuowali stosowanie scIFX.

Co istotne, żaden z pacjentów nie rozwinął wykrywalnych przeciwciał przeciwko infliksymabowi, co potwierdza hipotezę, że stabilniejsze stężenia plazmatyczne charakterystyczne dla postaci podskórnej mogą prowadzić do zmniejszonej immunogenności w porównaniu z postaciami dożylnymi.

Co oznaczają te wyniki dla praktyki klinicznej?

Badanie dostarcza istotnych danych z rzeczywistej praktyki klinicznej, potwierdzających bezpieczeństwo i skuteczność przejścia z ivIFX na scIFX u pacjentów z IBD będących w stabilnej remisji. Wysokie stężenia plazmatyczne leku osiągane przy stosowaniu scIFX oraz brak immunogenności sugerują, że podskórna postać infliksimabu może stanowić wygodną alternatywę dla pacjentów, eliminując konieczność regularnych wizyt w szpitalu i długich infuzji.

Szczególnie interesujące jest stwierdzenie, że azatiopryna nie wpływa na farmakokinetykę scIFX, podczas gdy ma istotny wpływ na stężenia ivIFX. To odkrycie sugeruje, że podskórna postać może charakteryzować się lepszymi właściwościami farmakokinetycznymi i zwiększoną ekspozycją na lek, co potencjalnie zmniejsza potrzebę stosowania immunomodulatorów. To z kolei może prowadzić do redukcji działań niepożądanych związanych z terapią skojarzoną, szczególnie infekcji.

Z drugiej strony, wyższe BMI wiązało się z niższymi stężeniami plazmatycznymi scIFX, co wskazuje na możliwą potrzebę optymalizacji dawki u pacjentów z nadwagą. To zagadnienie wymaga jednak dalszych badań prospektywnych, aby ustalić optymalne schematy dawkowania w tej grupie chorych.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Głównym ograniczeniem badania jest wysoka selekcja pacjentów – włączono wyłącznie chorych będących w remisji klinicznej i analitycznej na leczeniu ivIFX. Wyniki mogą zatem nie być bezpośrednio przekładalne na pacjentów z aktywną chorobą lub tych wymagających intensyfikacji dawki ivIFX (>5 mg/kg) czy krótszych odstępów między dawkami (<8 tygodni).

Kolejnym ograniczeniem jest stosunkowo krótki okres obserwacji (mediana 25 miesięcy), który może być niewystarczający do oceny długoterminowej skuteczności i ewentualnej utraty odpowiedzi na leczenie – zjawiska typowego dla terapii anty-TNF. Ponadto, badanie nie oceniało skuteczności przejścia u pacjentów z podwyższonymi biomarkerami zapalenia, którzy mogliby wymagać eskalacji dawki.

Autorzy podkreślają również, że niższe stężenia IFXpl w tygodniu 2. w porównaniu z tygodniami 8. i 16. mogą wskazywać na niewystarczającą ekspozycję na lek we wczesnym okresie po przejściu. Sugerują, że rozpoczęcie scIFX 1-2 tygodnie przed zakończeniem cyklu ivIFX mogłoby zapobiec temu “oknu” zredukowanej ekspozycji, szczególnie u pacjentów otrzymujących wyższe dawki lub krótsze odstępy ivIFX.

Jakie wnioski płyną z tego badania dla gastroenterologów?

Przejście z dożylnej na podskórną postać infliksimabu jest bezpieczną i skuteczną opcją w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit, którzy są w stabilnej remisji klinicznej i analitycznej. Wszyscy 41 pacjentów utrzymali remisję przez medianę 25 miesięcy obserwacji, przy wskaźniku kontynuacji leczenia wynoszącym 95,1%. Podskórna postać infliksimabu zapewnia stabilniejsze i wyższe stężenia plazmatyczne leku w porównaniu z postaciami dożylnymi, co może tłumaczyć brak rozwoju przeciwciał przeciwko lekowi w całej grupie badanej.

Klinicznie istotne jest odkrycie, że azatiopryna nie wpływa na farmakokinetykę scIFX, co sugeruje możliwość ograniczenia stosowania immunomodulatorów u części pacjentów. Z drugiej strony, pacjenci z wyższym BMI mogą wymagać optymalizacji dawki ze względu na niższe stężenia plazmatyczne leku. Lekarze powinni również rozważyć wcześniejsze rozpoczęcie scIFX (1-2 tygodnie przed zakończeniem cyklu ivIFX) u pacjentów otrzymujących intensyfikowane schematy dożylne, aby uniknąć okresu niewystarczającej ekspozycji na lek.

Potrzebne są dalsze badania prospektywne z dłuższym okresem obserwacji, obejmujące pacjentów z aktywną chorobą oraz tych wymagających intensyfikacji dawki, aby w pełni określić miejsce podskórnej postaci infliksimabu w strategii terapeutycznej nieswoistych chorób zapalnych jelit.