Czy retrospektywna analiza odsłania nowe perspektywy w ASUC?
Badanie to retrospektywna analiza kohortowa oceniająca skuteczność jednoczesnego podawania antybiotyków z ratunkowym infliximabem u pacjentów z ostrym ciężkim wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (ASUC). Wykorzystano dane z platformy TriNetX, ogólnoświatowej federacyjnej sieci badań zdrowotnych, zawierającej zanonimizowane elektroniczne dokumentacje medyczne z 59 organizacji opieki zdrowotnej w Stanach Zjednoczonych, z okresu od stycznia 2013 do grudnia 2022 roku.
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC) to choroba charakteryzująca się immunologicznie mediowanym zapaleniem okrężnicy o różnym nasileniu, aktywności i zasięgu. Częstość występowania UC wynosi 9-20 przypadków na 100 000 osób, z szacowaną liczbą 1,5 miliona chorych w Stanach Zjednoczonych. Choroba zwykle ma przebieg z nawrotami i remisjami, z objawami zarówno jelitowymi, jak i pozajelitowymi. U około 90% pacjentów dominują objawy jelitowe, głównie biegunka, która może być krwawa, oraz ból brzucha.
Ostre ciężkie wrzodziejące zapalenie jelita grubego (ASUC) to zagrażająca życiu ciężka postać UC, definiowana jako >6 krwawych stolców na dobę z co najmniej jednym z następujących objawów: CRP >30 mg/L, gorączka >37,8°C, OB >30 mm/h, tętno >90 i hemoglobina <10,5. W przypadku ASUC zalecana jest hospitalizacja i wielodyscyplinarne leczenie.
- Jest to zagrażająca życiu ciężka postać wrzodziejącego zapalenia jelita grubego
- Charakteryzuje się >6 krwawymi stolcami na dobę oraz przynajmniej jednym z objawów:
– CRP >30 mg/L
– gorączka >37,8°C
– OB >30 mm/h
– tętno >90
– hemoglobina <10,5 - 30-50% pacjentów nie odpowiada na standardową terapię sterydami dożylnymi
- Infliximab jest szeroko stosowany jako terapia ratunkowa
Jakie strategie leczenia ratunkowego stosuje się przy ASUC?
Dożylne sterydy są leczeniem pierwszego rzutu w ASUC, jednak 30-50% pacjentów nie odpowiada na tę terapię, co zwiększa ryzyko kolektomii bez eskalacji leczenia. Badania Active UC Trials (ACT) 1 i 2 wykazały skuteczność infliximabu, przeciwciała monoklonalnego IgG1 działającego przeciwko receptorowi TNF-α, w indukcji i utrzymaniu remisji klinicznej u pacjentów z ASUC, dlatego jest on szeroko stosowany jako terapia ratunkowa.
Populacja badana obejmowała pacjentów z ASUC hospitalizowanych i otrzymujących infliximab. Badanych podzielono na dwie kohorty: pacjentów otrzymujących infliximab z antybiotykami (kohorta 1) oraz pacjentów otrzymujących infliximab bez antybiotyków (kohorta 2). Po zastosowaniu metody dopasowania według propensity score matching (PSM), każda grupa liczyła 1028 pacjentów. Grupy były zrównoważone pod względem cech demograficznych i klinicznych: średni wiek wynosił około 41 lat, z niewielką przewagą mężczyzn (52-53%). Najczęstszym schorzeniem współistniejącym było zapalenie jelit wywołane przez Clostridioides difficile, następnie cukrzyca i niewydolność serca.
Głównym punktem końcowym badania była śmiertelność z wszystkich przyczyn. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały operacje związane z IBD, kolektomię, korzystanie z usług oddziału ratunkowego i opieki intensywnej po wypisie. Wyniki mierzono w okresie od jednego do 6 tygodni po zdarzeniu indeksowym, definiowanym jako moment spełnienia wszystkich kryteriów zapytania (przyjęcie do szpitala, podanie infliximabu i podanie antybiotyków [tylko kohorta 1]).
Główne wyniki badania wskazują, że jednoczesne podawanie antybiotyków z ratunkowym infliximabem nie przynosi dodatkowych korzyści w leczeniu ASUC. Po zastosowaniu PSM nie zaobserwowano istotnych różnic między kohortami w zakresie operacji związanych z IBD (HR: 1,18; 95% CI: 0,82-1,70), kolektomii (HR: 1,08; 95% CI: 0,54-2,13), sepsy (HR: 1,36; 95% CI: 0,84-2,20) oraz śmiertelności (HR: 0,81; 95% CI: 0,32-2,05). Co istotne, pacjenci z kohorty 1 (otrzymujący antybiotyki) wykazywali większe prawdopodobieństwo korzystania z usług oddziału ratunkowego (HR: 1,29; 95% CI: 1,02-1,64) oraz opieki intensywnej (HR: 2,36; 95% CI: 1,31-4,24) w badanym okresie.
Czy empiryczne stosowanie antybiotyków przynosi korzyści?
Dodatkowa analiza podgrupy, wykluczająca pacjentów z udokumentowaną sepsą w ciągu 3 miesięcy po hospitalizacji, potwierdziła zwiększone ryzyko korzystania z opieki intensywnej (HR: 3,40; 95% CI: 0,94-12,35) oraz usług oddziału ratunkowego (HR: 1,52; 95% CI: 1,14-2,02) w kohorcie otrzymującej antybiotyki. Wyniki te sugerują, że empiryczne stosowanie antybiotyków u pacjentów z ASUC leczonych infliximabem może prowadzić do gorszych wyników i zwiększonego wykorzystania zasobów opieki zdrowotnej.
Zapalenie błony śluzowej i uszkodzenie bariery nabłonkowej w ASUC może prowadzić do translokacji bakterii, co zwiększa ryzyko sepsy. Na tej podstawie, badanie pod kątem infekcyjnej etiologii ASUC i dodanie antybiotyków do schematu leczenia jest często obserwowane w praktyce klinicznej.
Gorelik i współpracownicy w swoim badaniu z 2022 roku wykazali odpowiedź immunogenną u pacjentów przyjmujących inhibitory TNF, którzy otrzymywali antybiotyki. Określone klasy antybiotyków, takie jak fluorochinolony i makrolidy, mogą zmieniać mikrobiotę jelitową i zmniejszać rozwój przeciwciał przeciwko lekowi (ADA). To ostatecznie wpływa na skuteczność inhibitora TNF. Badanie to nie analizowało jednak wyników klinicznych, takich jak wskaźniki remisji i powikłania ASUC u pacjentów, którzy otrzymywali zarówno infliximab, jak i antybiotyki, w porównaniu do samego infliximabu.
Wyniki badania wspierają zalecenia American Gastroenterology Association, które wskazują, że dodatkowe stosowanie antybiotyków może nie być skuteczne w zmniejszaniu powikłań ASUC. W kontekście rosnących kosztów opieki zdrowotnej, ryzyka działań niepożądanych i narastającej oporności na antybiotyki, badanie podkreśla potrzebę ograniczenia empirycznego stosowania antybiotyków w ASUC bez udowodnionej infekcji.
- Jednoczesne podawanie antybiotyków z infliximabem nie przynosi dodatkowych korzyści w leczeniu ASUC
- Pacjenci otrzymujący antybiotyki wykazywali:
– większe prawdopodobieństwo korzystania z oddziału ratunkowego (HR: 1,29)
– częstszą potrzebę opieki intensywnej (HR: 2,36) - Empiryczne stosowanie antybiotyków powinno być ograniczone do przypadków z udowodnioną infekcją
- Wyniki potwierdzają zalecenia American Gastroenterology Association
Jakie są mocne strony i ograniczenia badania?
Istnieją wczesne obiecujące doniesienia na temat stosowania małych cząsteczek i innych leków biologicznych, w szczególności tofacitinibu, ustekinumabu i upadacitinibu, jako terapii ratunkowej, głównie u pacjentów nieodpowiadających na terapię ratunkową infliximabem. Potrzebne są jednak większe badania, aby poprawić nasze zrozumienie stosowania i pozycjonowania tych terapii.
Główną zaletą tego badania jest duża wielkość próby. Dodatkowo zebrano dane follow-up pacjentów do 40 dni po zdarzeniu indeksowym, aby wykryć różnice w innych wynikach i przeżywalności. Według najlepszej wiedzy autorów, jest to pierwsze badanie, które analizuje kliniczne wyniki jednoczesnego podawania antybiotyków z ratunkowym infliximabem.
Badanie ma pewne ograniczenia, w tym retrospektywny charakter analizy oraz fakt, że decyzja o podaniu antybiotyków zależała wyłącznie od świadczeniodawców, co mogło wprowadzić błąd selekcji. Zastosowano jednak PSM, aby złagodzić ten efekt. Ponadto nie były dostępne dokładne dane dotyczące rodzaju podawanych antybiotyków.
Badanie to jest pierwszym, które analizuje kliniczne wyniki jednoczesnego podawania antybiotyków z ratunkowym infliximabem u pacjentów z ASUC. Potrzebne są dalsze badania prospektywne, aby lepiej zrozumieć rolę antybiotyków w rozwoju przeciwciał przeciwko lekowi (ADA) i skuteczności infliximabu w tej populacji pacjentów.
Podsumowanie
Retrospektywna analiza kohortowa, wykorzystująca dane z platformy TriNetX, oceniła skuteczność równoczesnego podawania antybiotyków z infliximabem u pacjentów z ostrym ciężkim wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (ASUC). Badanie objęło dwie grupy po 1028 pacjentów – otrzymujących infliximab z antybiotykami oraz sam infliximab. Wyniki wykazały, że dodanie antybiotyków nie przynosi dodatkowych korzyści terapeutycznych. Co więcej, pacjenci otrzymujący antybiotyki częściej wymagali opieki ratunkowej i intensywnej. Badanie potwierdza zalecenia American Gastroenterology Association dotyczące ograniczenia empirycznego stosowania antybiotyków w ASUC bez potwierdzonej infekcji. Pomimo pewnych ograniczeń metodologicznych, analiza ta jako pierwsza dostarcza istotnych danych klinicznych na temat skuteczności kombinacji infliximabu z antybiotykami w leczeniu ASUC.
