Czy coroczne monitorowanie IFX to nowa era w leczeniu IBD?
Coroczne monitorowanie terapeutyczne infliksymabu może wystarczyć u pacjentów z IBD w remisji klinicznej – dowodzą badacze z Korei. W nowym badaniu prospektywnym wykazano, że u większości pacjentów wystarczy jednokrotna optymalizacja dawki i kontrola poziomu leku raz w roku, co może zmniejszyć koszty leczenia i poprawić komfort chorych.
Infliksymab (IFX) jest powszechnie stosowanym lekiem biologicznym w terapii chorób zapalnych jelit (IBD), jednak jego skuteczność może być ograniczona przez niepowodzenie farmakokinetyczne – zarówno pierwotny brak odpowiedzi, jak i wtórną utratę odpowiedzi wynikającą z subterapeutycznych stężeń leku. Aby temu zapobiec, stosuje się terapeutyczne monitorowanie leku (TDM), które umożliwia personalizację schematów dawkowania.
Podczas gdy reaktywne TDM (pomiar stężenia leku i przeciwciał przeciwko IFX tylko u pacjentów z niepowodzeniem terapii) jest standardem postępowania, coraz więcej dowodów wskazuje, że proaktywne TDM (rutynowy pomiar stężenia IFX niezależnie od aktywności choroby i dostosowanie dawki do osiągnięcia docelowego zakresu stężeń) poprawia długoterminową skuteczność i wyniki leczenia. Jednak wytyczne praktyki klinicznej wciąż uznają, że dowody są niewystarczające, aby zalecać proaktywne TDM jako lepsze od rutynowej opieki.
Jakie metody stosowano w badaniu proaktywnego TDM?
Badacze z Samsung Medical Center w Seulu postanowili określić optymalny interwał dla proaktywnego TDM podczas stabilnej terapii podtrzymującej IFX u pacjentów z IBD. “Powtarzane pomiary stężenia IFX prowadzą do nadmiernej eskalacji dawki, niepotrzebnych niedogodności dla pacjenta i zwiększonych kosztów medycznych. Szczególnie u pacjentów z remisją kliniczną i stabilnym terapeutycznym stężeniem IFX częste badania wydają się niepotrzebne” – piszą autorzy badania.
Do prospektywnego badania kohortowego włączono pacjentów z IBD, którzy znajdowali się w remisji klinicznej i otrzymywali planową dożylną terapię podtrzymującą IFX. Kryteria włączenia obejmowały: rozpoznanie choroby Leśniowskiego-Crohna (CD) lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (UC), wiek 18-75 lat, otrzymywanie terapii podtrzymującej IFX w regularnych 8-tygodniowych odstępach, remisję kliniczną (wskaźnik Harveya-Bradshawa [HBI] < 5 dla CD lub częściowy wskaźnik Mayo < 2 dla UC) oraz stężenie IFX ≥ 3 μg/ml, niezależnie od wcześniejszej optymalizacji dawki.
Zakwalifikowanie do badania i późniejsza optymalizacja dawki były określane poprzez pomiar stężenia IFX. U pacjentów ze stężeniem IFX < 3 μg/ml zwiększano dawkę do 10 mg/kg, podczas gdy ci ze stężeniem ≥ 3 μg/ml pozostawali na poprzedniej dawce. W badaniu uczestniczyli pacjenci ze stężeniem IFX ≥ 3 μg/ml po optymalizacji dawki. Podczas badania IFX (oryginalny Remicade® lub biosymilar Remsima®) był podawany w infuzji dożylnej przez 2 godziny w dawce 5-10 mg/kg co 8 tygodni.
Jakie wyniki osiągnięto w oparciu o poziomy IFX?
Pacjenci zostali podzieleni na dwie grupy: 60 osób z poziomem IFX 3-5 μg/ml oraz 43 osoby z poziomem ≥ 5 μg/ml. Średni poziom IFX wynosił 3,99 ± 0,6 w grupie 3-5 μg/ml i 7,40 ± 2,4 w grupie ≥ 5 μg/ml (p < 0,001). Pacjenci z UC byli stosunkowo nieliczni i częściej znajdowali się w grupie 3-5 μg/ml (p = 0,043). Średni wiek wynosił 28,5 ± 9,2 lat, a 74,8% (77/103) stanowili mężczyźni. Mediana czasu trwania leczenia IFX przed włączeniem do badania wynosiła 59,1 ± 44,7 miesięcy, a 52,4% (54/103) pacjentów stosowało jednocześnie leki immunomodulujące.
Podczas mediany obserwacji wynoszącej 18,5 miesiąca, u 19 pacjentów (18,5%) zidentyfikowano nawrót farmakokinetyczny (PK relapse), definiowany jako dwa kolejne pomiary IFX poniżej 3 μg/ml. Nawroty PK były częstsze w grupie IFX 3-5 μg/ml (26,7%) niż w grupie IFX ≥ 5 μg/ml (7,0%). Model proporcjonalnego hazardu Coxa dla nawrotu PK wykazał, że w grupie IFX ≥ 5 μg/ml nawroty PK występowały rzadziej w porównaniu z grupą IFX 3-5 μg/ml (HR 0,23; 95% CI 0,07-0,78, p = 0,018). Po skorygowaniu o typ IBD, wiek, płeć, masę ciała, jednoczesne stosowanie leków immunomodulujących, czas trwania leczenia IFX przed włączeniem do badania, dawkę IFX, ATI, palenie tytoniu, CRP i albuminy, nawroty PK były znacząco rzadsze w grupie IFX ≥ 5 μg/ml niż w grupie IFX 3-5 μg/ml (HR 0,23; 95% CI 0,06-0,87, p = 0,031).
Analiza przeżycia Kaplana-Meiera wykazała, że 80% pacjentów włączonych do badania utrzymało terapeutyczny poziom IFX przez 14 miesięcy. Czas przeżycia (retencji) Kaplana-Meiera do utrzymania 95%, 90%, 85%, 80% i 75% wskaźnika utrzymania terapeutycznego IFX bez nawrotu PK wynosił odpowiednio 4,1, 10,3, 13,3, 14,3 i 19,8 miesiąca.
Co istotne, wskaźniki utrzymania terapeutycznego IFX były znacząco niższe u pacjentów z grupy IFX 3-5 μg/ml w porównaniu do grupy IFX ≥ 5 μg/ml. W grupie IFX 3-5 μg/ml czas retencji Kaplana-Meiera do utrzymania 95%, 90%, 85%, 80% i 75% wskaźnika utrzymania terapeutycznego IFX bez nawrotu PK wynosił odpowiednio 3,9, 7,5, 10,3, 12,0 i 13,8 miesiąca. Z kolei w grupie IFX ≥ 5 μg/ml czas retencji do utrzymania 95%, 90% i 85% wskaźnika wynosił odpowiednio 10,7, 19,8 i 20,2 miesiąca.
U pacjentów z subterapeutycznym stężeniem IFX, nawrót kliniczny i/lub biochemiczny (niepowodzenie PK) wystąpił u 7% pacjentów w ciągu 24 miesięcy. Nie stwierdzono istotnej różnicy w rozwoju niepowodzenia PK między grupą IFX 3-5 μg/ml a grupą IFX ≥ 5 μg/ml (test log-rank p = 0,935).
Jak interpretować wyniki w chorobie Leśniowskiego-Crohna?
Ponieważ większość badanej grupy stanowili pacjenci z chorobą Leśniowskiego-Crohna, przeprowadzono analizę podgrup tylko u tych pacjentów. Wśród 93 pacjentów z CD, 51 (54,8%) znajdowało się w grupie 3-5 μg/ml, a 42 (45,2%) w grupie ≥ 5 μg/ml. Z wyjątkiem stężenia IFX, inne cechy kliniczne nie różniły się między grupami. U pacjentów z CD nawroty PK były częstsze w grupie IFX 3-5 μg/ml (23,5%) niż w grupie IFX ≥ 5 μg/ml (7,1%), choć nie osiągnięto istotności statystycznej. Wieloczynnikowy model regresji Coxa dla nawrotu PK wykazał, że w grupie IFX ≥ 5 μg/ml był on znacząco niższy w porównaniu z grupą IFX 3-5 μg/ml (HR 0,22; 95% CI 0,05-0,96, p = 0,043).
“Ponieważ czas do utrzymania ponad 85% wskaźnika utrzymania terapeutycznego IFX bez nawrotu PK wynosił 13,3 miesiąca u pacjentów z IBD i remisją kliniczną, można zalecić coroczny pomiar stężenia IFX u stabilnych pacjentów z IBD i remisją kliniczną podczas planowej terapii podtrzymującej IFX” – konkludują badacze.
Czy te wyniki wpłyną na codzienną praktykę kliniczną?
Czy te wyniki mogą zmienić nasze podejście do monitorowania pacjentów na terapii biologicznej? Zdaniem autorów badania, proaktywne pomiary IFX co 12 miesięcy mogą być pomocne w wykrywaniu spadku terapeutycznego IFX u 85% pacjentów z remisją kliniczną i IFX ≥ 3 μg/ml po optymalizacji dawki. Wyższe wyjściowe stężenie IFX może pozwolić na dłuższe odstępy między pomiarami.
Warto zestawić te wyniki z wcześniejszymi badaniami. Badanie TAXIT, które włączyło pacjentów otrzymujących stabilne dawki podtrzymujące infliksymabu przez medianę 9,5 roku (podobnie jak w obecnym badaniu – mediana 4,3 roku), nie wykazało wyższego wskaźnika remisji klinicznej po roku od optymalizacji, ale pokazało, że proaktywne TDM wiązało się z mniejszą częstością niewykrywalnych stężeń IFX i niższym ryzykiem nawrotu. W badaniu TAILORIX pacjenci byli biologicznie naiwni, randomizację przeprowadzono po 14 tygodniach, a dawkę IFX dostosowano tak, aby utrzymać niskie stężenie ≥ 3 µg/ml. Zwiększenie dawki IFX w oparciu o kombinację objawów, biomarkerów i proaktywnego TDM nie poprawiło remisji klinicznej bez kortykosteroidów w porównaniu ze zwiększeniem dawki w oparciu o same objawy.
Z drugiej strony, badanie PRECISION wykazało, że proaktywne TDM zmniejszyło częstość utraty odpowiedzi po roku w porównaniu z terapią empiryczną. Badanie PAILOT wykazało, że proaktywne dostosowanie dawki adalimumabu w leczeniu dziecięcej choroby Leśniowskiego-Crohna wiązało się z wyższym wskaźnikiem remisji klinicznej bez kortykosteroidów podczas wszystkich wizyt od 8 do 72 tygodnia w porównaniu z reaktywnym TDM. Skumulowane dowody sugerują, że proaktywne TDM terapii anty-TNF wiąże się z lepszymi wynikami niż reaktywne TDM lub empiryczna optymalizacja dawki u pacjentów z IBD.
Jakie ograniczenia i zalecenia wynikają z badania?
Badanie dostarcza ważnych informacji praktycznych, ale ma też pewne ograniczenia. Większość uczestników stanowili pacjenci z chorobą Leśniowskiego-Crohna. Według wcześniejszych badań, nawrót PK wydaje się częsty w UC, podczas gdy niepowodzenie farmakodynamiczne wydaje się częste w CD. Ponadto wartość graniczna dla terapeutycznego IFX została ustalona na poziomie 3 μg/ml lub wyższym, zgodnie z ostatnim konsensusem ekspertów z grupy BRIDGe.
Warto podkreślić, że wyniki badania powinny być stosowane u stabilnych pacjentów z IBD z remisją kliniczną i planową terapią podtrzymującą IFX. Proaktywne TDM może być szczególnie ważne dla pacjentów z większą aktywnością choroby i większym klirensem leku, w tym pacjentów z terapią indukcyjną, ostrym ciężkim UC i cięższą postacią CD. U tych pacjentów należy częściej wykonywać pomiary stężenia IFX.
Czy ekonomia proaktywnego TDM ma sens w praktyce?
Analiza ekonomiczna proaktywnego TDM terapii anty-TNF w IBD jest wciąż ograniczona. Marquez-Megias i wsp. przeprowadzili systematyczny przegląd, który analizował ekonomiczne wyniki zdrowotne 12 badań TDM infliksymabu i 1 badania TDM adalimumabu. Sześć z włączonych badań wykorzystywało podejścia modelowe do symulacji kohort pacjentów, a nie dane z rzeczywistej praktyki na dużą skalę. Pozostałe pięć badań raportowało dane z obserwacji trwającej rok lub krócej.
W tym przeglądzie systematycznym analiza inkrementalnego współczynnika efektywności kosztowej (ICER) wykazała, że reaktywne TDM było bardziej opłacalne niż strategia empirycznej optymalizacji dawki. Porównując opłacalność proaktywnego TDM z reaktywnym TDM, Yao i wsp. wykazali dominację proaktywnego TDM nad reaktywnym TDM, używając 20 000 symulowanych biologicznie naiwnych pediatrycznych pacjentów z CD, podczas gdy Negoescu i wsp. przeprowadzili analizę opłacalności na 100 000 pacjentach i zgłosili ICER wynoszący €131 858 dla proaktywnego TDM, wartość znacznie wyższą niż akceptowalny zakres (€20 000 do €50 000) w wielu krajach europejskich.
Ta niespójność była podobna w porównaniu ze strategią empiryczną. ICER dla proaktywnego TDM w porównaniu ze strategią empiryczną wahał się znacznie, od €56 845 do €3 901 554, wskazując na znaczną zmienność w opłacalności w różnych scenariuszach, populacjach pacjentów i systemach opieki zdrowotnej. Optymalizacja częstotliwości ocen TDM do corocznych może potencjalnie udoskonalić ekonomiczną i kliniczną skuteczność proaktywnego TDM w porównaniu z reaktywnym TDM i strategiami empirycznymi.
Podsumowując, badanie sugeruje, że coroczny pomiar stężenia IFX jest korzystny dla proaktywnego TDM u pacjentów z IBD i stabilną terapią podtrzymującą IFX. Takie podejście może pomóc zmniejszyć powtarzalne i niepotrzebne pomiary IFX, co może zmniejszyć niedogodności dla pacjentów i koszty medyczne związane z proaktywnym TDM. Potrzebne są dalsze, zakrojone na szeroką skalę badania prospektywne, aby określić optymalny interwał proaktywnego TDM u pacjentów z IBD.
Podsumowanie
Badanie koreańskie wykazało, że coroczne monitorowanie terapeutyczne infliksymabu (IFX) może być wystarczające u pacjentów z chorobami zapalnymi jelit (IBD) będących w remisji klinicznej. Analiza objęła 103 pacjentów podzielonych na dwie grupy według poziomu IFX (3-5 μg/ml oraz ≥5 μg/ml). W okresie obserwacji trwającym 18,5 miesiąca nawrót farmakokinetyczny wystąpił u 18,5% pacjentów, częściej w grupie z niższym poziomem leku. 80% pacjentów utrzymało terapeutyczny poziom IFX przez 14 miesięcy. Badanie sugeruje, że coroczne pomiary IFX są wystarczające dla stabilnych pacjentów z remisją kliniczną, co może zoptymalizować koszty leczenia i zwiększyć komfort pacjentów. Wyższe wyjściowe stężenie IFX może umożliwić dłuższe odstępy między pomiarami. Wyniki te mogą mieć istotny wpływ na praktykę kliniczną, choć potrzebne są dalsze badania na większą skalę.
