Czy infliksymab zmienia mikrobiotę jelitową?
Skuteczne leczenie infliksymabem u pacjentów z IBD prowadzi do istotnych zmian w mikrobiocie jelitowej, co może stanowić ważny biomarker odpowiedzi terapeutycznej. Badacze z Uniwersytetu w Helsinkach przeprowadzili kompleksową analizę zmian ilościowych mikrobioty zarówno w próbkach śluzówkowych, jak i kałowych u 70 dorosłych pacjentów z chorobami zapalnymi jelit podczas terapii infliksymabem.
Badanie objęło pacjentów z chorobą Crohna (CD), wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (UC) oraz niesklasyfikowanym IBD (IBDU), u których rozpoczęto leczenie infliksymabem z powodu aktywnego zapalenia i braku odpowiedzi lub nietolerancji na wcześniejsze leczenie konwencjonalne lub biologiczne. Próbki pobierano przed rozpoczęciem terapii, po 12 tygodniach oraz po roku leczenia, zarówno z obszarów zmienionych zapalnie, jak i z tkanek niezmienionych jelita krętego i okrężnicy. Dodatkowo zbierano próbki kałowe przed rozpoczęciem leczenia oraz po 2, 6, 12 tygodniach i po roku od rozpoczęcia terapii.
- Znaczący wzrost całkowitej liczby bakterii w niezapalonym jelicie krętym i próbkach kałowych
- Wzrost liczby bakterii typu Firmicutes, szczególnie klasy Clostridia produkujących przeciwzapalny maślan
- Spadek liczebności bakterii z rodzaju Bacteroides u pacjentów z CD
- Zmniejszenie liczebności Enterobacteriales i Escherichia-Shigella u pacjentów z CD
Jakie zmiany liczebności i składu mikrobioty potwierdzają skuteczność terapii?
Kluczowym odkryciem badania jest fakt, że u pacjentów odpowiadających na leczenie infliksymabem zaobserwowano znaczący wzrost całkowitej liczby bakterii w próbkach z niezapalonego jelita krętego oraz w próbkach kałowych. “Wzrost całkowitej liczby bakterii w jelicie krętym i próbkach kałowych u pacjentów odpowiadających na leczenie może odzwierciedlać proces gojenia się błony śluzowej” – wskazują autorzy badania. W próbkach kałowych responderów liczba kopii bakterii była znacząco wyższa w tygodniu 6 (p=0,032), tygodniu 12 (p=0,0316) i po roku (p=0,0386) w porównaniu do wartości wyjściowych.
Co istotne, tego typu zmian nie zaobserwowano u pacjentów nieodpowiadających na terapię. Warto zauważyć, że przed rozpoczęciem leczenia, całkowita liczba bakterii była niższa w tkankach zmienionych zapalnie w porównaniu do tkanek niezmienionych, co potwierdza niekorzystny wpływ stanu zapalnego na mikrobiotę jelitową.
Szczegółowa analiza składu mikrobioty wykazała, że wzrost liczby bakterii u pacjentów odpowiadających na leczenie był głównie napędzany przez bakterie należące do typu Firmicutes, a szczególnie klasy Clostridia. Bakterie te są znane z produkcji maślanu (butyrate) – krótkołańcuchowego kwasu tłuszczowego o właściwościach przeciwzapalnych. Podobnie, zaobserwowano wzrost liczebności rzędu Clostridiales i rodziny Lachnospiraceae zarówno u pacjentów z CD, jak i UC w próbkach z niezapalonego jelita krętego.
- Po 12 tygodniach leczenia:
– 67,1% pacjentów osiągnęło remisję
– 5,71% wykazało częściową odpowiedź
– 27,1% nie odpowiedziało na leczenie - Po roku terapii:
– 64,6% pacjentów utrzymało remisję
– 4,6% wykazało częściową odpowiedź
– 30,8% nie odpowiedziało na leczenie
Zmiany w mikrobiocie mogą służyć jako potencjalny biomarker odpowiedzi na leczenie.
Czy wyniki endoskopowe idą w parze z mikrobiologicznymi zmianami?
Ocena odpowiedzi na leczenie była przeprowadzana przy użyciu indeksów endoskopowych. U pacjentów z CD stosowano Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease (SES-CD), a remisję endoskopową definiowano jako SES-CD ≤2 punkty, natomiast odpowiedź endoskopową jako zmniejszenie SES-CD o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowej. U pacjentów z UC stosowano Mayo Endoscopic Subscore (MES), gdzie MES ≤1 uznawano za remisję, a zmniejszenie o ≥1 w stosunku do wartości wyjściowej za odpowiedź. W przypadku pacjentów z endoskopowo niedostępnymi lokalizacjami choroby lub odmawiających kolonoskopii, oceniano aktywność choroby i odpowiedź na leczenie za pomocą kombinacji skali klinicznej i kalprotektyny kałowej.
Po 12 tygodniach leczenia, spośród 68 ocenianych pacjentów, 47 (67,1%) osiągnęło remisję, 4 (5,71%) wykazało częściową odpowiedź, a 19 (27,1%) nie odpowiedziało na leczenie. Po roku terapii, spośród 65 pacjentów, 42 (64,6%) było w remisji, 3 (4,6%) wykazało częściową odpowiedź, a 20 (30,8%) nie odpowiedziało na leczenie.
Czy mikrobiota może przewidzieć odpowiedź na infliksymab?
Czy skład mikrobioty przed rozpoczęciem leczenia może być czynnikiem predykcyjnym odpowiedzi na infliksymab? Badanie wykazało, że pewne taksony bakteryjne były bardziej liczne u pacjentów odpowiadających na leczenie w porównaniu do nieodpowiadających, co sugeruje potencjalną wartość mikrobioty jako biomarkera odpowiedzi terapeutycznej. Typ Actinobacteriota, klasa Actinobacteria i rodzaj Agathobacter były znacząco liczniejsze u responderów w porównaniu do non-responderów we wszystkich trzech grupach biopsji. Rodzaj Dorea był liczniejszy u responderów w próbkach z niezapalonego jelita krętego i okrężnicy, ale liczniejszy u non-responderów w próbkach z zapalonej okrężnicy.
U pacjentów z UC/IBDU odpowiadających na leczenie zaobserwowano również spadek względnej liczebności Bacteroidota podczas terapii, podczas gdy u pacjentów z CD odpowiadających na leczenie odnotowano spadek absolutnej liczebności bakterii z rodzaju Bacteroides. Ponadto, u pacjentów z CD odpowiadających na leczenie zaobserwowano spadek liczebności Enterobacteriales, rodziny Enterobacteriaceae i rodzaju Escherichia-Shigella, co jest zgodne z wcześniejszymi doniesieniami.
Dlaczego kluczowe jest ilościowe podejście do analizy mikrobioty?
Mikrobiota śluzówkowa składała się głównie z Firmicutes (47,4%), Bacteroidota (35,0%) i Proteobacteria (14,3%), stanowiących łącznie 96,7% całkowitej mikrobioty bakteryjnej. Zidentyfikowano 244 rodzaje, z których Bacteroides, Faecalibacterium, Escherichia-Shigella, Anaerostipes, Blautia i Lachnoclostridium były najliczniejsze, stanowiąc 63,6% mikrobioty.
Badanie to podkreśla znaczenie analizy ilościowej mikrobioty jelitowej, a nie tylko jej składu względnego. “Badanie wyłącznie względnej liczebności może prowadzić do fałszywych wniosków, szczególnie przy analizie zmian mikrobioty jelitowej w czasie” – podkreślają autorzy. Jakie są zatem implikacje kliniczne tych obserwacji? Czy monitorowanie zmian w mikrobiocie mogłoby być wykorzystywane do przewidywania i oceny odpowiedzi na leczenie infliksymabem?
Czy lokalizacja zmian zapalnych determinuje dynamikę mikrobioty?
Wyniki były bardziej spójne w próbkach z niezapalonego jelita krętego, podczas gdy w próbkach z okrężnicy obserwowano większą zmienność. Jeszcze większą zmienność odnotowano w próbkach z zapalonej okrężnicy. Pacjenci z CD wykazywali większą różnorodność wyników w porównaniu do pacjentów z UC/IBDU, co jest zrozumiałe, biorąc pod uwagę bardziej zróżnicowaną lokalizację i charakter choroby Crohna w porównaniu do wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.
Warto zauważyć, że zmiany w mikrobiocie jelitowej u pacjentów leczonych infliksymabem są prawdopodobnie wynikiem gojenia się błony śluzowej, a nie bezpośredniego wpływu leku na bakterie. Pozostaje jednak pytanie, czy korzystny skład mikrobioty przed rozpoczęciem leczenia może częściowo odpowiadać za lepszą odpowiedź na terapię, czy też skład mikrobioty jest jedynie odzwierciedleniem ogólnego stanu zdrowia lub układu odpornościowego pacjenta.
Jakie ograniczenia należy uwzględnić przy interpretacji badań?
W IBD zmniejszenie różnorodności mikrobioty było wcześniej związane ze spadkiem liczebności Firmicutes, szczególnie Faecalibacterium prausnitzii, które były zastępowane przez niekorzystne bakterie, zwłaszcza Bacteroidetes i rodzinę Enterobacteriaceae. Firmicutes są związane z właściwościami przeciwzapalnymi, a wiele ich gatunków produkuje maślan – krótkołańcuchowy kwas tłuszczowy o właściwościach przeciwzapalnych, którego ekspresja jest niższa u pacjentów nieodpowiadających na leczenie anty-TNF-α.
Mimo pewnych ograniczeń badania, takich jak ograniczona liczba pacjentów (szczególnie z CD), ograniczona liczba próbek śluzówkowych, brak grupy kontrolnej osób zdrowych oraz brak informacji o diecie pacjentów, wyniki te dostarczają cennych informacji na temat dynamiki mikrobioty jelitowej podczas leczenia infliksymabem u pacjentów z IBD.
Jakie implikacje kliniczne niosą wyniki badań?
Badanie to, wraz z wcześniej opublikowanymi pracami, wskazuje, że mikrobiota jelitowa może odgrywać istotną rolę w wynikach leczenia infliksymabem. Zrozumienie tych zależności może pomóc w poprawie leczenia IBD i dostosowaniu terapii do indywidualnych potrzeb pacjentów.
Podsumowując, skuteczne leczenie infliksymabem w IBD prowadzi do zwiększenia całkowitej liczby bakterii zarówno w próbkach z jelita krętego, jak i próbkach kałowych, a także do zmiany składu bakterii w kierunku korzystniejszej kompozycji, charakteryzującej się zwiększeniem liczby bakterii produkujących maślan. Te obserwacje mogą mieć istotne znaczenie dla optymalizacji strategii terapeutycznych i monitorowania odpowiedzi na leczenie u pacjentów z IBD.
Podsumowanie
Badanie przeprowadzone na Uniwersytecie w Helsinkach analizowało wpływ infliksymabu na mikrobiotę jelitową u 70 pacjentów z chorobami zapalnymi jelit. U osób odpowiadających na leczenie zaobserwowano znaczący wzrost całkowitej liczby bakterii w próbkach z niezapalonego jelita krętego oraz w próbkach kałowych. Wzrost ten był głównie związany z bakteriami typu Firmicutes, szczególnie klasy Clostridia, znanymi z produkcji przeciwzapalnego maślanu. Po 12 tygodniach leczenia 67,1% pacjentów osiągnęło remisję, a po roku terapii remisję utrzymywało 64,6% pacjentów. Badanie wykazało, że pewne taksony bakteryjne były liczniejsze u pacjentów odpowiadających na leczenie, co sugeruje potencjalną wartość mikrobioty jako biomarkera odpowiedzi terapeutycznej. Zmiany w mikrobiocie jelitowej podczas terapii infliksymabem są prawdopodobnie wynikiem gojenia się błony śluzowej, a nie bezpośredniego wpływu leku na bakterie.
