Infliksymab podskórny w leczeniu IBD – wyniki badań długoterminowych

CT-P13 SC – nowa era w terapii chorób zapalnych jelit?

Długoterminowe badania kliniczne wykazały, że podskórna forma podania infliksymabu (CT-P13 SC) jest skuteczną i bezpieczną opcją w leczeniu podtrzymującym chorób zapalnych jelit. Lek utrzymuje stabilną remisję przez okres dwóch lat, a w przypadku utraty odpowiedzi możliwa jest skuteczna korekta dawki. Forma podskórna może przynieść korzyści zarówno pacjentom, jak i systemom opieki zdrowotnej.

Nowa forma podania infliksymabu w leczeniu chorób zapalnych jelit - skuteczna alternatywa dla terapii dożylnej

Czy infliksymab i biosymilary zmieniają podejście do terapii IBD?

Choroba Leśniowskiego-Crohna (CD) i wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC) to przewlekłe, zapalne schorzenia o podłożu immunologicznym, które dotykają przewodu pokarmowego. Czynnik martwicy nowotworów alfa (TNFα) odgrywa kluczową rolę w patogenezie obu chorób, będąc mediującym czynnikiem prozapalnym w licznych szlakach, co czyni go istotnym celem terapeutycznym w leczeniu nieswoistych zapaleń jelit (IBD).

Infliksymab, inhibitor TNF, pozostaje szeroko stosowaną i preferowaną opcją terapeutyczną od ponad 20 lat. CT-P13 był pierwszym biosymilarem infliksymabu zatwierdzonym przez Europejską Agencję Leków (EMA) w 2013 roku i licencjonowanym przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) w 2016 roku. Lek w formie dożylnej (IV) został zatwierdzony do leczenia szeregu chorób autoimmunologicznych, w tym umiarkowanej do ciężkiej postaci CD i UC, gdy konwencjonalne terapie okazały się nieskuteczne lub niebezpieczne.

Opracowano również podskórną (SC) formulację CT-P13, która może oferować szereg korzyści w porównaniu do podania dożylnego. Terapie anty-TNF podawane dożylnie wiążą się ze znaczącymi kosztami pozalekowymi ze względu na czasochłonny sposób podawania. Droga podskórna CT-P13 może zmniejszyć obciążenie budżetu ochrony zdrowia i ograniczyć wykorzystanie zasobów, a zwiększona wygoda pacjenta może poprawić przestrzeganie zaleceń terapeutycznych. Badanie fazy 1 przeprowadzone u pacjentów z IBD wykazało równoważny profil farmakokinetyczny (PK) CT-P13 SC w porównaniu z CT-P13 IV, co doprowadziło do rozszerzenia przez EMA w 2020 roku zatwierdzenia CT-P13 SC na CD, UC i inne choroby autoimmunologiczne. Ze względu na różnice w drodze podania i profilu PK między formulacjami IV i SC CT-P13, CT-P13 SC został oceniony przez FDA w ramach ścieżki nowego leku, z towarzyszącym wymogiem dodatkowych dowodów z badań klinicznych. FDA zatwierdziła CT-P13 SC w 2023 roku do leczenia podtrzymującego umiarkowanie do ciężko aktywnej CD i UC po leczeniu indukcyjnym dożylnym infliksymabem.

Kluczowe wyniki badań CT-P13 SC:

  • U większości pacjentów utrzymywała się stabilna remisja kliniczna przez 2 lata obserwacji
  • W chorobie Leśniowskiego-Crohna:
    – 63,5% pacjentów osiągnęło remisję kliniczną w tygodniu 102
    – 67,7% pacjentów uzyskało odpowiedź CDAI-100
  • We wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego:
    – 45,1% pacjentów osiągnęło remisję kliniczną
    – 52,3% pacjentów uzyskało odpowiedź kliniczną
  • Korekta dawki do 240 mg była skuteczna w przypadku utraty odpowiedzi na leczenie
  • Profil bezpieczeństwa pozostawał korzystny przez cały okres badania

Jak zaprojektowano badania CT-P13 SC i wybierano pacjentów?

Dwa randomizowane, kontrolowane placebo badania fazy 3 oceniły skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego CT-P13 SC w dawce 120 mg po indukcji CT-P13 IV u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią CD lub UC. Badania te wykazały, że przez okres jednego roku terapia podtrzymująca CT-P13 SC była bardziej skuteczna niż placebo u pacjentów z CD (wskaźniki remisji klinicznej w tygodniu 54, na podstawie wyniku CDAI, 62,3% vs 32,1%: P < 0,0001; wskaźnik odpowiedzi endoskopowej, 51,1% vs 17,9%: P < 0,0001) oraz u pacjentów z UC (wskaźniki remisji klinicznej w tygodniu 54, na podstawie zmodyfikowanego wyniku Mayo, 43,2% vs 20,8%: P < 0,0001).

Fazy przedłużonego otwartego badania oceniały trwałość skuteczności leczenia w dłuższym okresie, wraz z parametrami PK, biomarkerami i bezpieczeństwem. Wyniki tych badań są przedmiotem niniejszego artykułu.

Badania LIBERTY-CD i LIBERTY-UC były randomizowanymi, kontrolowanymi placebo, podwójnie zaślepionymi badaniami fazy 3, które oceniały skuteczność i bezpieczeństwo CT-P13 SC jako terapii podtrzymującej u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią CD i UC. Pacjentów rekrutowano w 114 ośrodkach w 26 krajach w badaniu CD oraz w 92 ośrodkach w 14 krajach w badaniu UC.

Badania składały się z fazy indukcyjnej z zastosowaniem CT-P13 IV (tygodnie 0-6), fazy podtrzymującej z podwójnie ślepą próbą u pacjentów odpowiadających na leczenie w tygodniu 10, gdzie pacjentów randomizowano do otrzymywania CT-P13 SC 120 mg lub placebo (tygodnie 10-54), oraz fazy przedłużonego otwartego badania, w której wszyscy pacjenci otrzymywali CT-P13 SC 120 mg (tygodnie 56-102). Pacjenci bez obaw dotyczących bezpieczeństwa, którzy w opinii badacza mogli odnieść korzyść z dalszego leczenia, zostali włączeni do fazy przedłużonej. Od tygodnia 22 dozwolona była korekta dawki do CT-P13 SC 240 mg w przypadku utraty odpowiedzi, przy czym pacjenci mieli kontynuować tę dawkę przez pozostałą część badania.

Badania były przeprowadzane zgodnie ze wszystkimi odpowiednimi wymogami prawnymi i regulacyjnymi, zasadami Deklaracji Helsińskiej oraz wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej Międzynarodowej Rady Harmonizacji. Protokoły badań i materiały pisemne zostały zatwierdzone przez komisję bioetyczną/instytucjonalną komisję etyczną każdego ośrodka badawczego. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę.

Kluczowymi kryteriami włączenia byli dorośli mężczyźni i kobiety w wieku 18-75 lat z umiarkowanie do ciężko aktywną CD (zdefiniowaną jako wynik CDAI ≥ 220 i ≤ 450; wynik SES-CD ≥ 6 punktów dla CD krętniczo-okrężniczej lub ≥ 4 punktów, w tym wynik owrzodzenia z co najmniej jednego segmentu dla CD krętniczej lub okrężniczej; oraz 7-dniowa średnia dzienna częstość wypróżnień ≥ 4 punktów [typu 6 lub typu 7 w skali Bristol Stool Form] i/lub 7-dniowy średni najgorszy dzienny ból brzucha ≥ 2 punktów [w skali 4-punktowej]), lub UC (zdefiniowana jako zmodyfikowany wynik Mayo ≥ 5 i ≤ 9, z wynikiem endoskopowym ≥ 2) podczas badania przesiewowego. Kwalifikujący się pacjenci nie reagowali na leczenie, byli nietolerancyjni lub mieli przeciwwskazania do kortykosteroidów i/lub immunomodulatorów (CD i UC).

Kluczowymi kryteriami wykluczenia było wcześniejsze leczenie ≥ 2 lekami biologicznymi i/lub inhibitorami JAK, wcześniejsze leczenie inhibitorem TNFα lub lekiem biologicznym w ciągu 5 okresów półtrwania przed pierwszym podaniem badanego leku (dzień 0), wcześniejsza nieodpowiednia odpowiedź lub nietolerancja na inhibitory TNFα oraz wcześniejsze leczenie infliksymabem.

Po leczeniu CT-P13 IV 5 mg/kg (tygodnie 0-6), pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie, zostali zrandomizowani (2:1) w tygodniu 10 do otrzymywania CT-P13 SC 120 mg lub placebo co dwa tygodnie. Pacjenci, którzy ukończyli leczenie fazy podtrzymującej CT-P13 SC 120 mg lub placebo, od tygodnia 10 do 54 bez obaw dotyczących bezpieczeństwa, i którzy mogli odnieść korzyść z dalszego leczenia w opinii badacza, zostali włączeni do fazy przedłużonej. Od tygodnia 22 do 102 dozwolona była korekta dawki do CT-P13 SC 240 mg (z CT-P13 SC 120 mg lub placebo) w przypadku utraty odpowiedzi, zdefiniowanej jako wynik CDAI ≥ 220, ze wzrostem wyniku o ≥ 100 od tygodnia 10 (CD) lub wzrost zmodyfikowanego wyniku Mayo o ≥ 2 i ≥ 30% od tygodnia 10, z rzeczywistą wartością ≥ 5 punktów i wynikiem endoskopowym ≥ 2 punktów (UC). Pacjenci, którzy przeszli korektę dawki podczas fazy podtrzymującej, kontynuowali otrzymywanie CT-P13 SC 240 mg w fazie przedłużonej.

Korzyści z podskórnej formy podania CT-P13:

  • Większa wygoda dla pacjentów w porównaniu do formy dożylnej
  • Zmniejszenie obciążenia systemów opieki zdrowotnej
  • Możliwość samodzielnego podawania leku w domu
  • Stabilne stężenie leku w surowicy podczas leczenia podtrzymującego
  • Niski odsetek poważnych zdarzeń niepożądanych
  • Dobra tolerancja długoterminowego leczenia

Jakie efekty terapeutyczne CT-P13 SC i bezpieczeństwo potwierdzają długoterminową tolerancję?

W badaniu CD punktami końcowymi skuteczności dla fazy przedłużonej były remisja kliniczna (wynik CDAI < 150), odpowiedź CDAI-100 (≥100-punktowe zmniejszenie wyniku CDAI), remisja endoskopowa (wynik SES-CD ≤ 4 [ze zmniejszeniem o ≥ 2 punkty od wartości wyjściowej] z wszystkimi podwynikami ≤ 1), odpowiedź endoskopowa (50% zmniejszenie wyniku SES-CD od wartości wyjściowej), remisja kliniczna na podstawie bólu brzucha i częstości wypróżnień (średni najgorszy dzienny wynik bólu brzucha ≤ 1 w skali 4-punktowej i średni dzienny wynik luźnych/wodnistych wypróżnień ≤ 3 [typu 6 lub 7 w skali BSFS, bez pogorszenia któregokolwiek z średnich wyników w porównaniu z wartością wyjściową]), remisja bez kortykosteroidów (wynik CDAI < 150 bez otrzymywania jakichkolwiek kortykosteroidów przez ≥ 8 tygodni przed tygodniem 102 [oceniane wśród pacjentów, którzy stosowali kortykosteroidy doustne na początku badania]) oraz głęboka remisja (osiągnięcie zarówno kryteriów remisji klinicznej, jak i endoskopowej).

W fazie przedłużonej CDAI oraz wyniki bólu brzucha i częstości wypróżnień były oceniane przy wszystkich zaplanowanych wizytach z wyjątkiem tygodnia 56. Krótki Kwestionariusz Zapalnych Chorób Jelit (SIBDQ) był oceniany w tygodniach 70, 86 i 102. Kolonoskopię w celu oceny wyniku SES-CD przeprowadzono w tygodniu 102.

Dodatkowe punkty końcowe obejmowały średni CDAI i SIBDQ w czasie oraz CDAI, SIBDQ i SES-CD przed korektą dawki i w tygodniu 102. Oceniano trwałą remisję (remisja kliniczna zarówno w tygodniu 10 i 102, lub w tygodniu 54 i 102), zmianę od wartości wyjściowej w SES-CD, wyniku CDAI i SIBDQ.

W badaniu UC punktami końcowymi skuteczności dla fazy przedłużonej były remisja kliniczna według zmodyfikowanego wyniku Mayo (MMS; podwyniki częstości wypróżnień i endoskopowe 0 lub 1, podwynik krwawienia z odbytnicy 0), odpowiedź kliniczna (≥ 2-punktowe i ≥ 30% zmniejszenie od wartości wyjściowej w MMS [wraz z ≥ 1-punktowym zmniejszeniem lub bezwzględnym wynikiem 0 lub 1 w podwyniku krwawienia z odbytnicy]), poprawa endoskopowo-histologiczna śluzówki (bezwzględny podwynik endoskopowy 0 lub 1 [MMS] i bezwzględny wynik w Indeksie Histopatologicznym Robartsa [RHI] ≤ 3 punkty [wraz z podwynikiem neutrofili w blaszce właściwej i neutrofili w nabłonku wynoszącym 0]) oraz remisja bez kortykosteroidów (remisja kliniczna na podstawie MMS bez otrzymywania jakichkolwiek kortykosteroidów przez ≥ 8 tygodni przed tygodniem 102).

W fazie przedłużonej wyniki MMS i RHI były oceniane tylko w tygodniu 102; częściowy wynik Mayo (PMS) był oceniany przy wszystkich zaplanowanych wizytach; a SIBDQ był oceniany w tygodniach 70, 86 i 102.

Dodatkowe punkty końcowe obejmowały średni PMS i SIBDQ w czasie oraz MMS, PMS i SIBDQ przed korektą dawki i w tygodniu 102. Oceniano również trwałą remisję (remisja kliniczna zarówno w tygodniu 10 i 102, lub w tygodniu 54 i 102) oraz zmianę od wartości wyjściowej w MMS, PMS i SIBDQ.

Oceny bezpieczeństwa obejmowały monitorowanie przez cały czas zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem ([TEAE] kodowanych przy użyciu Słownika Medycznego dla Czynności Regulacyjnych v25.0 i ocenianych według Wspólnych Kryteriów Terminologicznych dla Zdarzeń Niepożądanych v5.0). Zdarzenia niepożądane szczególnego zainteresowania (AESI) to ogólnoustrojowa reakcja na wstrzyknięcie (SIR), miejscowa reakcja w miejscu wstrzyknięcia (ISR), opóźniona nadwrażliwość, zakażenie i nowotwór złośliwy. Oceniano również, czy pacjenci przeszli operację związaną z CD lub UC. Immunogenność, mierzona jako przeciwciała anty-CT-P13, była oceniana przy wszystkich zaplanowanych wizytach przy użyciu wysokoczułego, zwalidowanego, tolerującego lek testu immunologicznego. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem były rejestrowane na podstawie początkowej daty wystąpienia każdego AE. Trwające AE na początku fazy przedłużonej nie były liczone w fazie przedłużonej.

W fazie przedłużonej próbki krwi do analizy PK (minimalne stężenie infliksymabu [Ctrough]) były pobierane przed podaniem dawki przy zaplanowanych wizytach. Analiza biomarkerów białka C-reaktywnego (CRP) była przeprowadzana na próbkach krwi pobranych do oceny bezpieczeństwa przy zaplanowanych wizytach, wraz z analizą próbek kału na kalprotektynę kałową (FC) w tygodniach 70, 86 i 102.

Dla punktów końcowych skuteczności związanych z remisją i odpowiedzią lub poprawą endoskopowo-histologiczną śluzówki (badanie UC) przeprowadzono zarówno analizy z imputacją braku odpowiedzi (NRI), jak i analizy as-observed. W analizach NRI pacjenci, którzy mieli brakujące lub niekompletne dane przy zaplanowanej wizycie, byli imputowani jako osoby bez odpowiedzi/remisji. Analizy as-observed obejmowały tylko pacjentów, którzy mieli dostępne dane przy wizycie, bez imputacji dla brakujących lub niekompletnych danych. Pacjenci, którzy przeszli korektę dawki, byli imputowani jako osoby bez odpowiedzi/remisji dla wszystkich kolejnych wizyt do tygodnia 54 i 102 zarówno w analizach NRI, jak i as-observed. Przeprowadzono również analizy niezależnie od korekty dawki (tj. pacjenci z korektą dawki nie byli uznawani za osoby bez odpowiedzi/remisji) oraz dla tych, którzy mieli skorygowaną dawkę, używając NRI dla pacjentów z brakującymi/niekompletnymi danymi.

Badania przeprowadzono między październikiem 2019 a sierpniem 2023 (CD) oraz wrześniem 2020 a lipcem 2023 (UC). W badaniu CD 278/343 (81,0%) pacjentów (CT-P13 SC: 192/231 [83,1%], placebo: 86/112 [76,8%]), a w badaniu UC 348/438 (79,5%) pacjentów (CT-P13 SC: 237/294 [80,6%], placebo: 111/144 [77,1%]) było leczonych w fazie przedłużonej. Ogółem 241/343 (70,3%) pacjentów ukończyło badanie CD (CT-P13 SC: 166/231 [71,9%], placebo: 75/112 [67,0%]) i 303/438 (69,2%) pacjentów ukończyło badanie UC (CT-P13 SC: 208/294 [70,7%], placebo: 95/144 [66%]). W obu badaniach CD i UC wycofanie przez uczestnika było najczęstszym powodem przerwania udziału w fazie przedłużonej.

W fazie podtrzymującej, w populacji wszystkich randomizowanych, wskaźniki korekty dawki w grupach CT-P13 SC i placebo wynosiły odpowiednio 19,0% (44/231) i 43,8% (49/112) w badaniu CD oraz 31,0% (91/294) i 52,8% (76/144) w badaniu UC. Wskaźniki korekty dawki podczas fazy przedłużonej wynosiły 18,2% (42/231) i 39,3% (44/112) w badaniu CD oraz 24,1% (71/294) i 41,7% (60/144) w badaniu UC.

Charakterystyka wyjściowa pacjentów wchodzących do fazy przedłużonej była dobrze zrównoważona między grupami i podobna do charakterystyki populacji wszystkich randomizowanych.

W badaniu CD punkty końcowe skuteczności w tygodniu 102 (analizy NRI) oparte na wyniku CDAI zostały osiągnięte przez 122 (63,5%; remisja kliniczna) i 130 (67,7%; odpowiedź CDAI-100) pacjentów. Remisja endoskopowa i odpowiedź na podstawie wyniku SES-CD (oceniane centralnie) zostały osiągnięte odpowiednio przez 63 (32,8%) i 94 (49,0%) pacjentów. Remisja kliniczna na podstawie bólu brzucha i częstości wypróżnień oraz głęboka remisja zostały osiągnięte odpowiednio przez 112 (58,3%) i 56 (29,2%) pacjentów. Spośród osób stosujących kortykosteroidy na początku badania, 33/79 pacjentów (41,8%) było w remisji bez kortykosteroidów w tygodniu 102. Odsetek pacjentów osiągających punkty końcowe skuteczności w analizach as-observed był nieco wyższy niż w analizach NRI, ale ogólnie podobny.

W badaniu UC punkty końcowe skuteczności w tygodniu 102 (analizy NRI) oparte na MMS zostały osiągnięte przez 107 (45,1%; remisja kliniczna) i 124 (52,3%; odpowiedź kliniczna) pacjentów. Poprawa endoskopowo-histologiczna śluzówki w tygodniu 102 została osiągnięta przez 98 pacjentów (41,4%). Spośród osób stosujących kortykosteroidy na początku badania, remisja bez kortykosteroidów w tygodniu 102 została osiągnięta przez 35/96 pacjentów (36,5%). Odsetek pacjentów osiągających punkty końcowe skuteczności był nieco wyższy w analizie as-observed niż NRI, ale ogólnie podobny.

Zarówno dla analiz NRI, jak i as-observed, wyniki w tygodniu 102 pokazały, że skuteczność z tygodnia 54 była ogólnie utrzymana podczas fazy przedłużonej dla CD i UC. Wskaźniki remisji klinicznej i odpowiedzi oceniane przy każdej wizycie według CDAI w badaniu CD i według PMS w badaniu UC również wykazały utrzymanie skuteczności między tygodniem 54 a 102.

“Wyniki badania wykazują, że u większości pacjentów leczonych CT-P13 SC utrzymuje się stabilna remisja kliniczna przez okres dwóch lat obserwacji” – podkreślają autorzy badania.

Analizy niezależnie od korekty dawki (z NRI dla brakujących/niekompletnych danych) wykazały nieco wyższe wskaźniki wyników skuteczności w porównaniu z analizą NRI, zarówno w CD, jak i UC w tygodniach 54 i 102.

Dodatkowe analizy skuteczności w grupach CT-P13 SC wykazują trwałą remisję u 98/149 (65,8%) pacjentów z CD od tygodnia 10 do 102 oraz u 114/141 (80,9%) pacjentów z CD od tygodnia 54 do 102. U pacjentów z UC trwała remisja była obserwowana u 76/125 (60,8%) od tygodnia 10 do 102 oraz u 86/125 (68,8%) od tygodnia 54 do 102. Analizy as-observed potwierdzają wyniki NRI, z podobnymi (badanie CD) lub nieco wyższymi (badanie UC) zgłaszanymi wskaźnikami trwałej remisji od tygodnia 10 do 54 i od tygodnia 54 do 102 w porównaniu z analizą NRI.

U pacjentów z CD średnia (SD) zmiana od wartości wyjściowej dla SES-CD, CDAI i SIBDQ wynosiła odpowiednio -8,5 (7,21), -229,64 (83,935) i 18,8 (13,83) w tygodniu 54 oraz -7,9 (7,60), -239,27 (83,698) i 19,8 (13,99) w tygodniu 102. U pacjentów z UC średnia (SD) zmiana od wartości wyjściowej dla MMS, PMS i SIBDQ wynosiła odpowiednio -5,0 (2,23), -5,1 (2,01) i 21,5 (13,23) w tygodniu 54 oraz -5,4 (1,79), -5,4 (1,59) i 23,0 (13,14) w tygodniu 102. Wyniki CDAI i SIBDQ u pacjentów z CD oraz PMS i SIBDQ u pacjentów z UC były dobrze utrzymane przez całą fazę podtrzymującą i przedłużoną.

U pacjentów, którzy mieli skorygowaną dawkę w tygodniu 22 lub później, wyniki SES-CD i CDAI (badanie CD), MMS i PMS (badanie UC) oraz SIBDQ (badania CD i UC) uzyskane bezpośrednio przed korektą dawki poprawiły się do tygodnia 102, zarówno w grupie CT-P13 SC, jak i placebo, co wskazuje na korzyść z leczenia CT-P13 SC 240 mg w przypadku utraty odpowiedzi.

W grupach placebo, przy analizie niezależnie od korekty dawki (pacjenci z korektą dawki nie byli uznawani za osoby bez odpowiedzi/remisji), odsetek pacjentów osiągających punkty końcowe skuteczności w tygodniu 102 był podobny do obserwowanego w grupach CT-P13 SC, co wskazuje, że kontrolę choroby można odzyskać po korekcie dawki do CT-P13 SC 240 mg.

W grupie CT-P13 SC średnie stężenia infliksymabu w surowicy przed podaniem były dobrze utrzymane podczas faz podtrzymującej i przedłużonej, wahając się od 13,09 do 15,25 μg/ml dla CD oraz od 15,03 do 16,42 μg/ml dla UC. W grupie placebo, w której leczenie CT-P13 SC 120 mg rozpoczęło się w tygodniu 56, średnie (SD) stężenia infliksymabu w surowicy przed podaniem stopniowo wzrastały między tygodniem 54 a 102.

Mediana stężenia CRP i FC była ogólnie niska w obu badaniach po podaniu badanego leku i była ogólnie utrzymana w grupie CT-P13 SC. W obu badaniach mediana stężenia CRP i FC w grupie placebo zmniejszyła się podczas fazy przedłużonej, po rozpoczęciu podawania CT-P13 SC 120 mg w tygodniu 56.

Czy wyniki badań CT-P13 SC otwierają nowe możliwości leczenia IBD?

W umiarkowanej do ciężkiej CD lub UC większość pacjentów w populacji wszystkich randomizowanych utrzymała leczenie CT-P13 SC na koniec badania. W badaniu CD, spośród 148 pacjentów, którzy osiągnęli remisję kliniczną w tygodniu 54, 93,2% (138/148) pacjentów utrzymało remisję kliniczną w tygodniu 102 (as-observed, niezależnie od korekty dawki). W badaniu UC, spośród 116 pacjentów, którzy osiągnęli remisję kliniczną w tygodniu 54, 87,1% (101/116) pacjentów utrzymało remisję kliniczną w tygodniu 102 (as-observed, niezależnie od korekty dawki).

Zbiorcze podsumowanie danych dotyczących bezpieczeństwa dla pacjentów leczonych w fazie przedłużonej, łączące TEAE występujące podczas faz podtrzymującej i przedłużonej badań CD i UC, wykazało, że wskaźnik skorygowany o ekspozycję pacjentów doświadczających ≥ 1 TEAE był podobny między CT-P13 SC 120 i 240 mg i był wyższy w przypadku placebo. Przy uwzględnieniu tylko TEAE związanych z badanym lekiem, wskaźnik skorygowany o ekspozycję pacjentów doświadczających ≥ 1 zdarzeń był podobny we wszystkich grupach.

Odsetek i wskaźnik pacjentów mających ≥ 1 TESAE był podobny między CT-P13 SC 120 i 240 mg oraz placebo. Żaden pacjent nie miał TEAE prowadzących do przerwania podawania badanego leku podczas leczenia placebo (ponieważ analiza została przeprowadzona u pacjentów, którzy kontynuowali do fazy przedłużonej, a analiza dla pacjentów leczonych placebo obejmowała tylko TEAE, które wystąpiły w fazie podtrzymującej, ponieważ wszyscy pacjenci otrzymywali CT-P13 SC w fazie przedłużonej), podczas gdy wskaźniki podczas leczenia CT-P13 SC 120 i 240 mg były podobne między grupami.

Ogólne TEAE były ogólnie podobne w całym leczeniu, bez znaczących wzrostów. Jednak jeden pacjent miał miejscową ISR z placebo w fazie podtrzymującej, co wzrosło do 10 pacjentów (5,4%) po przejściu na CT-P13 SC 120 mg w fazie przedłużonej.

Dla osób, które kontynuowały leczenie CT-P13 SC w fazie przedłużonej, podobny profil bezpieczeństwa przez całe badanie, w połączeniu z niskim wskaźnikiem TEAE stopnia ≥ 3 (1,1%) i brakiem TESAE uznanych za związane z badanym lekiem podczas fazy przedłużonej, wspiera brak późnych problemów z bezpieczeństwem przy leczeniu CT-P13 SC. Dla osób w grupie placebo, podobieństwo ogólnego profilu bezpieczeństwa podczas leczenia placebo i po otrzymaniu CT-P13 SC, z jedynie podwyższeniem miejscowych ISR zauważonym przy leczeniu CT-P13 SC po placebo, wspiera odpowiedniość ponownego rozpoczęcia leczenia CT-P13 SC po przerwie w leczeniu. Niski wskaźnik TEAE prowadzących do przerwania podawania badanego leku podczas fazy przedłużonej dodatkowo wspiera tolerancję CT-P13 SC jako długoterminowego leczenia podtrzymującego.

Korekta dawki była dobrze tolerowana, z podobnym wskaźnikiem TEAE zgłaszanym u osób, które otrzymywały CT-P13 SC 120 mg przez całe badanie, i tych, które otrzymały skorygowaną dawkę CT-P13 SC 240 mg. Przez cały okres badania ISR były częstsze przy CT-P13 SC 120 mg w porównaniu z CT-P13 SC 240 mg, co prawdopodobnie odzwierciedla wyższą częstość występowania ISR podczas wcześniejszej fazy leczenia CT-P13 SC, ponieważ zaobserwowano, że występowanie miejscowych ISR przy leczeniu CT-P13 SC 120 mg zmniejsza się w fazie przedłużonej w porównaniu z fazą podtrzymującą.

Brak przypadków operacji związanych z CD lub UC podczas faz podtrzymującej i przedłużonej wspiera ochronny efekt CT-P13 przed koniecznością resekcji u pacjentów z IBD, co zaobserwowano dla infliksymabu zarówno w warunkach badań klinicznych, jak i, w mniejszym stopniu, w badaniach obserwacyjnych.

Przeciwciała przeciw lekom biologicznym mogą modyfikować ich właściwości PK i wpływać na skuteczność. Wyniki immunogenności do tygodnia 54 w grupie CT-P13 SC (ADA-pozytywne: 64,2% w badaniu CD i 66,2% w badaniu UC) były podobne do wcześniej zgłaszanych po roku leczenia CT-P13 SC 120 mg (ADA-pozytywne: 69,7%). W obecnym badaniu wskaźnik konwersji ADA wzrósł do tygodnia 102 w porównaniu z wskaźnikiem widocznym do tygodnia 54, ale miana ADA były porównywalne, a średnie stężenia CT-P13 w surowicy przed podaniem pozostały bliskie poziomów stanu stacjonarnego do tygodnia 102. Przy niskich mianach ADA i wysokich/stabilnych poziomach minimalnych CT-P13 nie było wpływu na skuteczność pomimo stosunkowo wyższego wskaźnika konwersji ADA.

Okres badania przekroczył minimalny 12-miesięczny okres leczenia zalecany przez wytyczne FDA do wykazania trwałości odpowiedzi, co stanowi mocną stronę obecnego badania. Ten wydłużony okres badania powinien dostarczyć bardziej kompleksowych informacji dotyczących długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa tego leku, a także lepszego wglądu w trwałość odpowiedzi i, ostatecznie, długoterminowe stosowanie CT-P13 SC w leczeniu tych przewlekłych chorób. Punkty końcowe skuteczności oceniane w fazie przedłużonej były również oparte na wytycznych branżowych FDA.

Podsumowując, wyniki badania potwierdzają stosowanie CT-P13 SC jako skutecznego i dobrze tolerowanego długoterminowego leczenia podtrzymującego zarówno CD, jak i UC. Badanie dostarcza również wczesnych dowodów na korzyści z korekty dawki w celu odzyskania kontroli nad chorobą po utracie odpowiedzi. Czy wyniki te mogą zmienić podejście do leczenia podtrzymującego w IBD? Jakie korzyści dla pacjentów i systemów opieki zdrowotnej przyniesie szerokie wdrożenie podskórnej formy podania inhibitorów TNF?

Podsumowanie

Przeprowadzone badania kliniczne fazy 3 wykazały wysoką skuteczność i bezpieczeństwo podskórnej formy infliksymabu (CT-P13 SC) w długoterminowym leczeniu podtrzymującym chorób zapalnych jelit. U większości pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego utrzymywała się stabilna remisja kliniczna przez okres dwóch lat obserwacji. W przypadku utraty odpowiedzi na leczenie, korekta dawki do 240 mg pozwalała na odzyskanie kontroli nad chorobą. Profil bezpieczeństwa leku pozostawał korzystny przez cały okres badania, z niskim odsetkiem poważnych zdarzeń niepożądanych. Forma podskórna może przynieść istotne korzyści w postaci większej wygody dla pacjentów oraz zmniejszenia obciążenia systemów opieki zdrowotnej w porównaniu do formy dożylnej. Wyniki badań potwierdzają, że CT-P13 SC stanowi wartościową opcję w długoterminowym leczeniu podtrzymującym chorób zapalnych jelit.

Bibliografia

Colombel Jean-Frederic, Sandborn William J, Schreiber Stefan, Danese Silvio, Kłopocka Maria, Kierkuś Jarosław, Kulynych Roman, Gonciarz Maciej, Sołtysiak Artur, Smoliński Patryk, Srećković Slobodan, Valuyskikh Ekaterina, Lahat Adi, Horyński Marek, Gasbarrini Antonio, Osipenko Marina, Borzan Vladimir, Kowalski Maciej, Saenko Daria, Sardinov Ruslan, Lee Sang Joon, Kim Sunghyun, Bae Yunju, Lee Sunhee, Lee Seulgi, Lee Joon Ho, Kim Jong Min, Park Gahee, Lee Jimin, Lee Juhyun, Ryu Jae Yeoul, Sands Bruce E and Hanauer Stephen B. Subcutaneous infliximab (CT-P13 SC) as maintenance therapy for Crohn’s disease and ulcerative colitis: 2-year results from open-label extensions of two randomized controlled trials (LIBERTY). Journal of Crohn’s & Colitis 2025, 19(6), 1896-1905. DOI: https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjaf060.

Zobacz też:

Najnowsze poradniki: