Infliksymab podskórny w leczeniu IBD – wyniki badań długoterminowych

Czy infliksymab i biosymilary zmieniają podejście do terapii IBD?

Choroba Leśniowskiego-Crohna (CD) i wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC) to przewlekłe, zapalne schorzenia o podłożu immunologicznym, które dotykają przewodu pokarmowego. Czynnik martwicy nowotworów alfa (TNFα) odgrywa kluczową rolę w patogenezie obu chorób, będąc mediującym czynnikiem prozapalnym w licznych szlakach, co czyni go istotnym celem terapeutycznym w leczeniu nieswoistych zapaleń jelit (IBD).

Infliksymab, inhibitor TNF, pozostaje szeroko stosowaną i preferowaną opcją terapeutyczną od ponad 20 lat. CT-P13 był pierwszym biosymilarem infliksymabu zatwierdzonym przez Europejską Agencję Leków (EMA) w 2013 roku i licencjonowanym przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) w 2016 roku. Lek w formie dożylnej (IV) został zatwierdzony do leczenia szeregu chorób autoimmunologicznych, w tym umiarkowanej do ciężkiej postaci CD i UC, gdy konwencjonalne terapie okazały się nieskuteczne lub niebezpieczne.

Opracowano również podskórną (SC) formulację CT-P13, która może oferować szereg korzyści w porównaniu do podania dożylnego. Terapie anty-TNF podawane dożylnie wiążą się ze znaczącymi kosztami pozalekowymi ze względu na czasochłonny sposób podawania. Droga podskórna CT-P13 może zmniejszyć obciążenie budżetu ochrony zdrowia i ograniczyć wykorzystanie zasobów, a zwiększona wygoda pacjenta może poprawić przestrzeganie zaleceń terapeutycznych. Badanie fazy 1 przeprowadzone u pacjentów z IBD wykazało równoważny profil farmakokinetyczny (PK) CT-P13 SC w porównaniu z CT-P13 IV, co doprowadziło do rozszerzenia przez EMA w 2020 roku zatwierdzenia CT-P13 SC na CD, UC i inne choroby autoimmunologiczne. Ze względu na różnice w drodze podania i profilu PK między formulacjami IV i SC CT-P13, CT-P13 SC został oceniony przez FDA w ramach ścieżki nowego leku, z towarzyszącym wymogiem dodatkowych dowodów z badań klinicznych. FDA zatwierdziła CT-P13 SC w 2023 roku do leczenia podtrzymującego umiarkowanie do ciężko aktywnej CD i UC po leczeniu indukcyjnym dożylnym infliksymabem.

Jak zaprojektowano badania CT-P13 SC i wybierano pacjentów?

Dwa randomizowane, kontrolowane placebo badania fazy 3 oceniły skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego CT-P13 SC w dawce 120 mg po indukcji CT-P13 IV u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią CD lub UC. Badania te wykazały, że przez okres jednego roku terapia podtrzymująca CT-P13 SC była bardziej skuteczna niż placebo u pacjentów z CD (wskaźniki remisji klinicznej w tygodniu 54, na podstawie wyniku CDAI, 62,3% vs 32,1%: P < 0,0001; wskaźnik odpowiedzi endoskopowej, 51,1% vs 17,9%: P < 0,0001) oraz u pacjentów z UC (wskaźniki remisji klinicznej w tygodniu 54, na podstawie zmodyfikowanego wyniku Mayo, 43,2% vs 20,8%: P < 0,0001).

Fazy przedłużonego otwartego badania oceniały trwałość skuteczności leczenia w dłuższym okresie, wraz z parametrami PK, biomarkerami i bezpieczeństwem. Wyniki tych badań są przedmiotem niniejszego artykułu.

Badania LIBERTY-CD i LIBERTY-UC były randomizowanymi, kontrolowanymi placebo, podwójnie zaślepionymi badaniami fazy 3, które oceniały skuteczność i bezpieczeństwo CT-P13 SC jako terapii podtrzymującej u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią CD i UC. Pacjentów rekrutowano w 114 ośrodkach w 26 krajach w badaniu CD oraz w 92 ośrodkach w 14 krajach w badaniu UC.

Badania składały się z fazy indukcyjnej z zastosowaniem CT-P13 IV (tygodnie 0-6), fazy podtrzymującej z podwójnie ślepą próbą u pacjentów odpowiadających na leczenie w tygodniu 10, gdzie pacjentów randomizowano do otrzymywania CT-P13 SC 120 mg lub placebo (tygodnie 10-54), oraz fazy przedłużonego otwartego badania, w której wszyscy pacjenci otrzymywali CT-P13 SC 120 mg (tygodnie 56-102). Pacjenci bez obaw dotyczących bezpieczeństwa, którzy w opinii badacza mogli odnieść korzyść z dalszego leczenia, zostali włączeni do fazy przedłużonej. Od tygodnia 22 dozwolona była korekta dawki do CT-P13 SC 240 mg w przypadku utraty odpowiedzi, przy czym pacjenci mieli kontynuować tę dawkę przez pozostałą część badania.

Badania były przeprowadzane zgodnie ze wszystkimi odpowiednimi wymogami prawnymi i regulacyjnymi, zasadami Deklaracji Helsińskiej oraz wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej Międzynarodowej Rady Harmonizacji. Protokoły badań i materiały pisemne zostały zatwierdzone przez komisję bioetyczną/instytucjonalną komisję etyczną każdego ośrodka badawczego. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę.

Kluczowymi kryteriami włączenia byli dorośli mężczyźni i kobiety w wieku 18-75 lat z umiarkowanie do ciężko aktywną CD (zdefiniowaną jako wynik CDAI ≥ 220 i ≤ 450; wynik SES-CD ≥ 6 punktów dla CD krętniczo-okrężniczej lub ≥ 4 punktów, w tym wynik owrzodzenia z co najmniej jednego segmentu dla CD krętniczej lub okrężniczej; oraz 7-dniowa średnia dzienna częstość wypróżnień ≥ 4 punktów [typu 6 lub typu 7 w skali Bristol Stool Form] i/lub 7-dniowy średni najgorszy dzienny ból brzucha ≥ 2 punktów [w skali 4-punktowej]), lub UC (zdefiniowana jako zmodyfikowany wynik Mayo ≥ 5 i ≤ 9, z wynikiem endoskopowym ≥ 2) podczas badania przesiewowego. Kwalifikujący się pacjenci nie reagowali na leczenie, byli nietolerancyjni lub mieli przeciwwskazania do kortykosteroidów i/lub immunomodulatorów (CD i UC).

Kluczowymi kryteriami wykluczenia było wcześniejsze leczenie ≥ 2 lekami biologicznymi i/lub inhibitorami JAK, wcześniejsze leczenie inhibitorem TNFα lub lekiem biologicznym w ciągu 5 okresów półtrwania przed pierwszym podaniem badanego leku (dzień 0), wcześniejsza nieodpowiednia odpowiedź lub nietolerancja na inhibitory TNFα oraz wcześniejsze leczenie infliksymabem.

Po leczeniu CT-P13 IV 5 mg/kg (tygodnie 0-6), pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie, zostali zrandomizowani (2:1) w tygodniu 10 do otrzymywania CT-P13 SC 120 mg lub placebo co dwa tygodnie. Pacjenci, którzy ukończyli leczenie fazy podtrzymującej CT-P13 SC 120 mg lub placebo, od tygodnia 10 do 54 bez obaw dotyczących bezpieczeństwa, i którzy mogli odnieść korzyść z dalszego leczenia w opinii badacza, zostali włączeni do fazy przedłużonej. Od tygodnia 22 do 102 dozwolona była korekta dawki do CT-P13 SC 240 mg (z CT-P13 SC 120 mg lub placebo) w przypadku utraty odpowiedzi, zdefiniowanej jako wynik CDAI ≥ 220, ze wzrostem wyniku o ≥ 100 od tygodnia 10 (CD) lub wzrost zmodyfikowanego wyniku Mayo o ≥ 2 i ≥ 30% od tygodnia 10, z rzeczywistą wartością ≥ 5 punktów i wynikiem endoskopowym ≥ 2 punktów (UC). Pacjenci, którzy przeszli korektę dawki podczas fazy podtrzymującej, kontynuowali otrzymywanie CT-P13 SC 240 mg w fazie przedłużonej.

Jakie efekty terapeutyczne CT-P13 SC i bezpieczeństwo potwierdzają długoterminową tolerancję?

W badaniu CD punktami końcowymi skuteczności dla fazy przedłużonej były remisja kliniczna (wynik CDAI < 150), odpowiedź CDAI-100 (≥100-punktowe zmniejszenie wyniku CDAI), remisja endoskopowa (wynik SES-CD ≤ 4 [ze zmniejszeniem o ≥ 2 punkty od wartości wyjściowej] z wszystkimi podwynikami ≤ 1), odpowiedź endoskopowa (50% zmniejszenie wyniku SES-CD od wartości wyjściowej), remisja kliniczna na podstawie bólu brzucha i częstości wypróżnień (średni najgorszy dzienny wynik bólu brzucha ≤ 1 w skali 4-punktowej i średni dzienny wynik luźnych/wodnistych wypróżnień ≤ 3 [typu 6 lub 7 w skali BSFS, bez pogorszenia któregokolwiek z średnich wyników w porównaniu z wartością wyjściową]), remisja bez kortykosteroidów (wynik CDAI < 150 bez otrzymywania jakichkolwiek kortykosteroidów przez ≥ 8 tygodni przed tygodniem 102 [oceniane wśród pacjentów, którzy stosowali kortykosteroidy doustne na początku badania]) oraz głęboka remisja (osiągnięcie zarówno kryteriów remisji klinicznej, jak i endoskopowej).

W fazie przedłużonej CDAI oraz wyniki bólu brzucha i częstości wypróżnień były oceniane przy wszystkich zaplanowanych wizytach z wyjątkiem tygodnia 56. Krótki Kwestionariusz Zapalnych Chorób Jelit (SIBDQ) był oceniany w tygodniach 70, 86 i 102. Kolonoskopię w celu oceny wyniku SES-CD przeprowadzono w tygodniu 102.

Dodatkowe punkty końcowe obejmowały średni CDAI i SIBDQ w czasie oraz CDAI, SIBDQ i SES-CD przed korektą dawki i w tygodniu 102. Oceniano trwałą remisję (remisja kliniczna zarówno w tygodniu 10 i 102, lub w tygodniu 54 i 102), zmianę od wartości wyjściowej w SES-CD, wyniku CDAI i SIBDQ.

W badaniu UC punktami końcowymi skuteczności dla fazy przedłużonej były remisja kliniczna według zmodyfikowanego wyniku Mayo (MMS; podwyniki częstości wypróżnień i endoskopowe 0 lub 1, podwynik krwawienia z odbytnicy 0), odpowiedź kliniczna (≥ 2-punktowe i ≥ 30% zmniejszenie od wartości wyjściowej w MMS [wraz z ≥ 1-punktowym zmniejszeniem lub bezwzględnym wynikiem 0 lub 1 w podwyniku krwawienia z odbytnicy]), poprawa endoskopowo-histologiczna śluzówki (bezwzględny podwynik endoskopowy 0 lub 1 [MMS] i bezwzględny wynik w Indeksie Histopatologicznym Robartsa [RHI] ≤ 3 punkty [wraz z podwynikiem neutrofili w blaszce właściwej i neutrofili w nabłonku wynoszącym 0]) oraz remisja bez kortykosteroidów (remisja kliniczna na podstawie MMS bez otrzymywania jakichkolwiek kortykosteroidów przez ≥ 8 tygodni przed tygodniem 102).

W fazie przedłużonej wyniki MMS i RHI były oceniane tylko w tygodniu 102; częściowy wynik Mayo (PMS) był oceniany przy wszystkich zaplanowanych wizytach; a SIBDQ był oceniany w tygodniach 70, 86 i 102.

Dodatkowe punkty końcowe obejmowały średni PMS i SIBDQ w czasie oraz MMS, PMS i SIBDQ przed korektą dawki i w tygodniu 102. Oceniano również trwałą remisję (remisja kliniczna zarówno w tygodniu 10 i 102, lub w tygodniu 54 i 102) oraz zmianę od wartości wyjściowej w MMS, PMS i SIBDQ.

Oceny bezpieczeństwa obejmowały monitorowanie przez cały czas zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem ([TEAE] kodowanych przy użyciu Słownika Medycznego dla Czynności Regulacyjnych v25.0 i ocenianych według Wspólnych Kryteriów Terminologicznych dla Zdarzeń Niepożądanych v5.0). Zdarzenia niepożądane szczególnego zainteresowania (AESI) to ogólnoustrojowa reakcja na wstrzyknięcie (SIR), miejscowa reakcja w miejscu wstrzyknięcia (ISR), opóźniona nadwrażliwość, zakażenie i nowotwór złośliwy. Oceniano również, czy pacjenci przeszli operację związaną z CD lub UC. Immunogenność, mierzona jako przeciwciała anty-CT-P13, była oceniana przy wszystkich zaplanowanych wizytach przy użyciu wysokoczułego, zwalidowanego, tolerującego lek testu immunologicznego. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem były rejestrowane na podstawie początkowej daty wystąpienia każdego AE. Trwające AE na początku fazy przedłużonej nie były liczone w fazie przedłużonej.

W fazie przedłużonej próbki krwi do analizy PK (minimalne stężenie infliksymabu [C_trough]) były pobierane przed podaniem dawki przy zaplanowanych wizytach. Analiza biomarkerów białka C-reaktywnego (CRP) była przeprowadzana na próbkach krwi pobranych do oceny bezpieczeństwa przy zaplanowanych wizytach, wraz z analizą próbek kału na kalprotektynę kałową (FC) w tygodniach 70, 86 i 102.

Dla punktów końcowych skuteczności związanych z remisją i odpowiedzią lub poprawą endoskopowo-histologiczną śluzówki (badanie UC) przeprowadzono zarówno analizy z imputacją braku odpowiedzi (NRI), jak i analizy as-observed. W analizach NRI pacjenci, którzy mieli brakujące lub niekompletne dane przy zaplanowanej wizycie, byli imputowani jako osoby bez odpowiedzi/remisji. Analizy as-observed obejmowały tylko pacjentów, którzy mieli dostępne dane przy wizycie, bez imputacji dla brakujących lub niekompletnych danych. Pacjenci, którzy przeszli korektę dawki, byli imputowani jako osoby bez odpowiedzi/remisji dla wszystkich kolejnych wizyt do tygodnia 54 i 102 zarówno w analizach NRI, jak i as-observed. Przeprowadzono również analizy niezależnie od korekty dawki (tj. pacjenci z korektą dawki nie byli uznawani za osoby bez odpowiedzi/remisji) oraz dla tych, którzy mieli skorygowaną dawkę, używając NRI dla pacjentów z brakującymi/niekompletnymi danymi.

Badania przeprowadzono między październikiem 2019 a sierpniem 2023 (CD) oraz wrześniem 2020 a lipcem 2023 (UC). W badaniu CD 278/343 (81,0%) pacjentów (CT-P13 SC: 192/231 [83,1%], placebo: 86/112 [76,8%]), a w badaniu UC 348/438 (79,5%) pacjentów (CT-P13 SC: 237/294 [80,6%], placebo: 111/144 [77,1%]) było leczonych w fazie przedłużonej. Ogółem 241/343 (70,3%) pacjentów ukończyło badanie CD (CT-P13 SC: 166/231 [71,9%], placebo: 75/112 [67,0%]) i 303/438 (69,2%) pacjentów ukończyło badanie UC (CT-P13 SC: 208/294 [70,7%], placebo: 95/144 [66%]). W obu badaniach CD i UC wycofanie przez uczestnika było najczęstszym powodem przerwania udziału w fazie przedłużonej.

W fazie podtrzymującej, w populacji wszystkich randomizowanych, wskaźniki korekty dawki w grupach CT-P13 SC i placebo wynosiły odpowiednio 19,0% (44/231) i 43,8% (49/112) w badaniu CD oraz 31,0% (91/294) i 52,8% (76/144) w badaniu UC. Wskaźniki korekty dawki podczas fazy przedłużonej wynosiły 18,2% (42/231) i 39,3% (44/112) w badaniu CD oraz 24,1% (71/294) i 41,7% (60/144) w badaniu UC.

Charakterystyka wyjściowa pacjentów wchodzących do fazy przedłużonej była dobrze zrównoważona między grupami i podobna do charakterystyki populacji wszystkich randomizowanych.

W badaniu CD punkty końcowe skuteczności w tygodniu 102 (analizy NRI) oparte na wyniku CDAI zostały osiągnięte przez 122 (63,5%; remisja kliniczna) i 130 (67,7%; odpowiedź CDAI-100) pacjentów. Remisja endoskopowa i odpowiedź na podstawie wyniku SES-CD (oceniane centralnie) zostały osiągnięte odpowiednio przez 63 (32,8%) i 94 (49,0%) pacjentów. Remisja kliniczna na podstawie bólu brzucha i częstości wypróżnień oraz głęboka remisja zostały osiągnięte odpowiednio przez 112 (58,3%) i 56 (29,2%) pacjentów. Spośród osób stosujących kortykosteroidy na początku badania, 33/79 pacjentów (41,8%) było w remisji bez kortykosteroidów w tygodniu 102. Odsetek pacjentów osiągających punkty końcowe skuteczności w analizach as-observed był nieco wyższy niż w analizach NRI, ale ogólnie podobny.

W badaniu UC punkty końcowe skuteczności w tygodniu 102 (analizy NRI) oparte na MMS zostały osiągnięte przez 107 (45,1%; remisja kliniczna) i 124 (52,3%; odpowiedź kliniczna) pacjentów. Poprawa endoskopowo-histologiczna śluzówki w tygodniu 102 została osiągnięta przez 98 pacjentów (41,4%). Spośród osób stosujących kortykosteroidy na początku badania, remisja bez kortykosteroidów w tygodniu 102 została osiągnięta przez 35/96 pacjentów (36,5%). Odsetek pacjentów osiągających punkty końcowe skuteczności był nieco wyższy w analizie as-observed niż NRI, ale ogólnie podobny.

Zarówno dla analiz NRI, jak i as-observed, wyniki w tygodniu 102 pokazały, że skuteczność z tygodnia 54 była ogólnie utrzymana podczas fazy przedłużonej dla CD i UC. Wskaźniki remisji klinicznej i odpowiedzi oceniane przy każdej wizycie według CDAI w badaniu CD i według PMS w badaniu UC również wykazały utrzymanie skuteczności między tygodniem 54 a 102.

“Wyniki badania wykazują, że u większości pacjentów leczonych CT-P13 SC utrzymuje się stabilna remisja kliniczna przez okres dwóch lat obserwacji” – podkreślają autorzy badania.

Analizy niezależnie od korekty dawki (z NRI dla brakujących/niekompletnych danych) wykazały nieco wyższe wskaźniki wyników skuteczności w porównaniu z analizą NRI, zarówno w CD, jak i UC w tygodniach 54 i 102.

Dodatkowe analizy skuteczności w grupach CT-P13 SC wykazują trwałą remisję u 98/149 (65,8%) pacjentów z CD od tygodnia 10 do 102 oraz u 114/141 (80,9%) pacjentów z CD od tygodnia 54 do 102. U pacjentów z UC trwała remisja była obserwowana u 76/125 (60,8%) od tygodnia 10 do 102 oraz u 86/125 (68,8%) od tygodnia 54 do 102. Analizy as-observed potwierdzają wyniki NRI, z podobnymi (badanie CD) lub nieco wyższymi (badanie UC) zgłaszanymi wskaźnikami trwałej remisji od tygodnia 10 do 54 i od tygodnia 54 do 102 w porównaniu z analizą NRI.

U pacjentów z CD średnia (SD) zmiana od wartości wyjściowej dla SES-CD, CDAI i SIBDQ wynosiła odpowiednio -8,5 (7,21), -229,64 (83,935) i 18,8 (13,83) w tygodniu 54 oraz -7,9 (7,60), -239,27 (83,698) i 19,8 (13,99) w tygodniu 102. U pacjentów z UC średnia (SD) zmiana od wartości wyjściowej dla MMS, PMS i SIBDQ wynosiła odpowiednio -5,0 (2,23), -5,1 (2,01) i 21,5 (13,23) w tygodniu 54 oraz -5,4 (1,79), -5,4 (1,59) i 23,0 (13,14) w tygodniu 102. Wyniki CDAI i SIBDQ u pacjentów z CD oraz PMS i SIBDQ u pacjentów z UC były dobrze utrzymane przez całą fazę podtrzymującą i przedłużoną.

U pacjentów, którzy mieli skorygowaną dawkę w tygodniu 22 lub później, wyniki SES-CD i CDAI (badanie CD), MMS i PMS (badanie UC) oraz SIBDQ (badania CD i UC) uzyskane bezpośrednio przed korektą dawki poprawiły się do tygodnia 102, zarówno w grupie CT-P13 SC, jak i placebo, co wskazuje na korzyść z leczenia CT-P13 SC 240 mg w przypadku utraty odpowiedzi.

W grupach placebo, przy analizie niezależnie od korekty dawki (pacjenci z korektą dawki nie byli uznawani za osoby bez odpowiedzi/remisji), odsetek pacjentów osiągających punkty końcowe skuteczności w tygodniu 102 był podobny do obserwowanego w grupach CT-P13 SC, co wskazuje, że kontrolę choroby można odzyskać po korekcie dawki do CT-P13 SC 240 mg.

W grupie CT-P13 SC średnie stężenia infliksymabu w surowicy przed podaniem były dobrze utrzymane podczas faz podtrzymującej i przedłużonej, wahając się od 13,09 do 15,25 μg/ml dla CD oraz od 15,03 do 16,42 μg/ml dla UC. W grupie placebo, w której leczenie CT-P13 SC 120 mg rozpoczęło się w tygodniu 56, średnie (SD) stężenia infliksymabu w surowicy przed podaniem stopniowo wzrastały między tygodniem 54 a 102.

Mediana stężenia CRP i FC była ogólnie niska w obu badaniach po podaniu badanego leku i była ogólnie utrzymana w grupie CT-P13 SC. W obu badaniach mediana stężenia CRP i FC w grupie placebo zmniejszyła się podczas fazy przedłużonej, po rozpoczęciu podawania CT-P13 SC 120 mg w tygodniu 56.

Czy wyniki badań CT-P13 SC otwierają nowe możliwości leczenia IBD?

W umiarkowanej do ciężkiej CD lub UC większość pacjentów w populacji wszystkich randomizowanych utrzymała leczenie CT-P13 SC na koniec badania. W badaniu CD, spośród 148 pacjentów, którzy osiągnęli remisję kliniczną w tygodniu 54, 93,2% (138/148) pacjentów utrzymało remisję kliniczną w tygodniu 102 (as-observed, niezależnie od korekty dawki). W badaniu UC, spośród 116 pacjentów, którzy osiągnęli remisję kliniczną w tygodniu 54, 87,1% (101/116) pacjentów utrzymało remisję kliniczną w tygodniu 102 (as-observed, niezależnie od korekty dawki).

Zbiorcze podsumowanie danych dotyczących bezpieczeństwa dla pacjentów leczonych w fazie przedłużonej, łączące TEAE występujące podczas faz podtrzymującej i przedłużonej badań CD i UC, wykazało, że wskaźnik skorygowany o ekspozycję pacjentów doświadczających ≥ 1 TEAE był podobny między CT-P13 SC 120 i 240 mg i był wyższy w przypadku placebo. Przy uwzględnieniu tylko TEAE związanych z badanym lekiem, wskaźnik skorygowany o ekspozycję pacjentów doświadczających ≥ 1 zdarzeń był podobny we wszystkich grupach.

Odsetek i wskaźnik pacjentów mających ≥ 1 TESAE był podobny między CT-P13 SC 120 i 240 mg oraz placebo. Żaden pacjent nie miał TEAE prowadzących do przerwania podawania badanego leku podczas leczenia placebo (ponieważ analiza została przeprowadzona u pacjentów, którzy kontynuowali do fazy przedłużonej, a analiza dla pacjentów leczonych placebo obejmowała tylko TEAE, które wystąpiły w fazie podtrzymującej, ponieważ wszyscy pacjenci otrzymywali CT-P13 SC w fazie przedłużonej), podczas gdy wskaźniki podczas leczenia CT-P13 SC 120 i 240 mg były podobne między grupami.

Ogólne TEAE były ogólnie podobne w całym leczeniu, bez znaczących wzrostów. Jednak jeden pacjent miał miejscową ISR z placebo w fazie podtrzymującej, co wzrosło do 10 pacjentów (5,4%) po przejściu na CT-P13 SC 120 mg w fazie przedłużonej.

Dla osób, które kontynuowały leczenie CT-P13 SC w fazie przedłużonej, podobny profil bezpieczeństwa przez całe badanie, w połączeniu z niskim wskaźnikiem TEAE stopnia ≥ 3 (1,1%) i brakiem TESAE uznanych za związane z badanym lekiem podczas fazy przedłużonej, wspiera brak późnych problemów z bezpieczeństwem przy leczeniu CT-P13 SC. Dla osób w grupie placebo, podobieństwo ogólnego profilu bezpieczeństwa podczas leczenia placebo i po otrzymaniu CT-P13 SC, z jedynie podwyższeniem miejscowych ISR zauważonym przy leczeniu CT-P13 SC po placebo, wspiera odpowiedniość ponownego rozpoczęcia leczenia CT-P13 SC po przerwie w leczeniu. Niski wskaźnik TEAE prowadzących do przerwania podawania badanego leku podczas fazy przedłużonej dodatkowo wspiera tolerancję CT-P13 SC jako długoterminowego leczenia podtrzymującego.

Korekta dawki była dobrze tolerowana, z podobnym wskaźnikiem TEAE zgłaszanym u osób, które otrzymywały CT-P13 SC 120 mg przez całe badanie, i tych, które otrzymały skorygowaną dawkę CT-P13 SC 240 mg. Przez cały okres badania ISR były częstsze przy CT-P13 SC 120 mg w porównaniu z CT-P13 SC 240 mg, co prawdopodobnie odzwierciedla wyższą częstość występowania ISR podczas wcześniejszej fazy leczenia CT-P13 SC, ponieważ zaobserwowano, że występowanie miejscowych ISR przy leczeniu CT-P13 SC 120 mg zmniejsza się w fazie przedłużonej w porównaniu z fazą podtrzymującą.

Brak przypadków operacji związanych z CD lub UC podczas faz podtrzymującej i przedłużonej wspiera ochronny efekt CT-P13 przed koniecznością resekcji u pacjentów z IBD, co zaobserwowano dla infliksymabu zarówno w warunkach badań klinicznych, jak i, w mniejszym stopniu, w badaniach obserwacyjnych.

Przeciwciała przeciw lekom biologicznym mogą modyfikować ich właściwości PK i wpływać na skuteczność. Wyniki immunogenności do tygodnia 54 w grupie CT-P13 SC (ADA-pozytywne: 64,2% w badaniu CD i 66,2% w badaniu UC) były podobne do wcześniej zgłaszanych po roku leczenia CT-P13 SC 120 mg (ADA-pozytywne: 69,7%). W obecnym badaniu wskaźnik konwersji ADA wzrósł do tygodnia 102 w porównaniu z wskaźnikiem widocznym do tygodnia 54, ale miana ADA były porównywalne, a średnie stężenia CT-P13 w surowicy przed podaniem pozostały bliskie poziomów stanu stacjonarnego do tygodnia 102. Przy niskich mianach ADA i wysokich/stabilnych poziomach minimalnych CT-P13 nie było wpływu na skuteczność pomimo stosunkowo wyższego wskaźnika konwersji ADA.

Okres badania przekroczył minimalny 12-miesięczny okres leczenia zalecany przez wytyczne FDA do wykazania trwałości odpowiedzi, co stanowi mocną stronę obecnego badania. Ten wydłużony okres badania powinien dostarczyć bardziej kompleksowych informacji dotyczących długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa tego leku, a także lepszego wglądu w trwałość odpowiedzi i, ostatecznie, długoterminowe stosowanie CT-P13 SC w leczeniu tych przewlekłych chorób. Punkty końcowe skuteczności oceniane w fazie przedłużonej były również oparte na wytycznych branżowych FDA.

Podsumowując, wyniki badania potwierdzają stosowanie CT-P13 SC jako skutecznego i dobrze tolerowanego długoterminowego leczenia podtrzymującego zarówno CD, jak i UC. Badanie dostarcza również wczesnych dowodów na korzyści z korekty dawki w celu odzyskania kontroli nad chorobą po utracie odpowiedzi. Czy wyniki te mogą zmienić podejście do leczenia podtrzymującego w IBD? Jakie korzyści dla pacjentów i systemów opieki zdrowotnej przyniesie szerokie wdrożenie podskórnej formy podania inhibitorów TNF?

Podsumowanie

Przeprowadzone badania kliniczne fazy 3 wykazały wysoką skuteczność i bezpieczeństwo podskórnej formy infliksymabu (CT-P13 SC) w długoterminowym leczeniu podtrzymującym chorób zapalnych jelit. U większości pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego utrzymywała się stabilna remisja kliniczna przez okres dwóch lat obserwacji. W przypadku utraty odpowiedzi na leczenie, korekta dawki do 240 mg pozwalała na odzyskanie kontroli nad chorobą. Profil bezpieczeństwa leku pozostawał korzystny przez cały okres badania, z niskim odsetkiem poważnych zdarzeń niepożądanych. Forma podskórna może przynieść istotne korzyści w postaci większej wygody dla pacjentów oraz zmniejszenia obciążenia systemów opieki zdrowotnej w porównaniu do formy dożylnej. Wyniki badań potwierdzają, że CT-P13 SC stanowi wartościową opcję w długoterminowym leczeniu podtrzymującym chorób zapalnych jelit.