Leki biologiczne przed operacją IBD: który najlepszy wybór?

Jak dobrać leczenie biologiczne przed operacją?

Leczenie biologiczne przed operacją u pacjentów z IBD – które leki są najbezpieczniejsze?

Pacjenci z zapalnymi chorobami jelit (IBD), obejmującymi chorobę Leśniowskiego-Crohna (CD) i wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC), często wymagają interwencji chirurgicznej pomimo postępów w terapii biologicznej. Szacuje się, że zabieg operacyjny będzie konieczny u nawet 75% osób z CD i 20-40% pacjentów z UC. Najnowsze meta-analizy wskazują, że 10-letnie skumulowane ryzyko operacji wynosi około 39,5% w CD i 13,3% w UC. Jakie jest ryzyko powikłań pooperacyjnych u pacjentów przyjmujących leki biologiczne? Które z nich są najbezpieczniejsze w okresie okołooperacyjnym?

Jakie zagrożenia wiążą się z powikłaniami pooperacyjnymi?

Najczęstsze powikłania pooperacyjne po operacjach jelitowych to przeciek zespolenia, niedrożność pooperacyjna oraz zakażenia miejsca operowanego. Przeciek zespolenia występuje u około 5% pacjentów poddawanych ogólnym zabiegom kolorektalnym, ale odsetek ten wzrasta do 10-19% w przypadku zespoleń wysokiego ryzyka, jak rekonstrukcje z wytworzeniem zbiornika jelitowego. Niedrożność pooperacyjna pojawia się u około 13,5% pacjentów, a zakażenia miejsca operowanego dotyczą 5-11% chorych.

Pacjenci z IBD, szczególnie z chorobą Leśniowskiego-Crohna, mają znacznie wyższe ryzyko powikłań pooperacyjnych w porównaniu do populacji ogólnej. Częstość wczesnych powikłań waha się od 15% do 30%, przy czym zakażenia miejsca operowanego, ropnie wewnątrzbrzuszne i przecieki zespolenia są najczęstsze. Przeciek zespolenia może wystąpić nawet u 12,7% przypadków.

“Powikłania pooperacyjne, w tym niedrożność i powikłania infekcyjne, występują u około 29,1% przypadków. Ciężkie powikłania (stopień III lub wyższy w skali Clavien-Dindo) dotykają około 11,6% pacjentów” – piszą autorzy badania.

Czy biologiczne terapie zmieniają ryzyko okołooperacyjne?

Terapie biologiczne, takie jak inhibitory czynnika martwicy nowotworu-α (INFL), terapie anty-integrynowe (VDLZ) i leki ukierunkowane na interleukiny (USTK), zrewolucjonizowały leczenie IBD, osiągając lepszą kontrolę choroby i zmniejszając – choć nie eliminując – potrzebę interwencji chirurgicznej. Jednakże wpływ tych terapii na bezpieczeństwo okołooperacyjne pozostaje przedmiotem dyskusji.

Wcześniejsze badania przedstawiały sprzeczne wyniki dotyczące związku między przedoperacyjną terapią biologiczną a ryzykiem powikłań pooperacyjnych, w tym zakażeń, przecieków zespolenia i zaburzeń gojenia ran. Co ciekawe, mechanizm działania VDLZ, który jest selektywny dla jelit – ukierunkowany na integrynę α₄β₇, hamując migrację limfocytów specyficznie do jelit – sugeruje potencjalnie inny profil bezpieczeństwa w porównaniu do leków systemowych jak INFL. Z kolei USTK, który selektywnie hamuje interleukiny IL-12 i IL-23, również zasługuje na odrębne rozważenie w kontekście ryzyka okołooperacyjnego.

Niedawne badanie eksperymentalne na zdrowych jelitach szczurów testowało wpływ tych leków na proces gojenia zespolenia jelitowego. Wyniki wskazują, że USTK wykazał najlepsze parametry gojenia, co może mieć istotne znaczenie kliniczne, choć wymaga potwierdzenia w modelach z indukowanym zapaleniem jelita.

Czy któryś z tych leków wykazuje przewagę pod względem bezpieczeństwa okołooperacyjnego? Aby odpowiedzieć na to pytanie, przeprowadzono systematyczny przegląd i meta-analizę dostępnych badań, zgodnie z wytycznymi PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses).

Który lek biologiczny daje najlepsze rezultaty?

W analizie porównującej INFL z grupą kontrolną uwzględniono 26 badań z udziałem pacjentów z IBD. Ogólna ocena nie wykazała statystycznie istotnych różnic (RR = 1,13, 95% CI 0,90–1,42, p = 0,31), sugerując, że INFL nie był związany ze zwiększonym ani zmniejszonym ryzykiem powikłań w porównaniu z grupą kontrolną. Jednakże występowała wysoka heterogeniczność badań (I² = 79%, p < 0,00001), odzwierciedlająca znaczne różnice w charakterystyce populacji, metodologii lub wynikach.

Czy czas podania ostatniej dawki leku przed operacją ma znaczenie? Analiza podgrup nie wykazała istotnych różnic w zależności od odstępu czasowego między podaniem leku a zabiegiem chirurgicznym. Jedynie marginalnie pozytywny wynik zaobserwowano w podgrupie pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego na korzyść stosowania INFL.

W przypadku VDLZ, siedem badań porównało tę terapię z grupą kontrolną, obejmując łącznie 1527 pacjentów. Ogólny efekt wykazał trend w kierunku wyższego ryzyka powikłań w grupie VDLZ (RR = 1,26, 95% CI: 0,94–1,67), ale różnica nie była statystycznie istotna (p = 0,12). Heterogeniczność była umiarkowana (I² = 68%, p = 0,005), wskazując na pewne rozbieżności między badaniami.

Szczególnie interesująca okazała się analiza dotycząca niedrożności pooperacyjnej, gdzie porównano INFL i VDLZ. Meta-analiza pięciu badań wykazała, że całkowite ryzyko względne (RR) wynosiło 2,29 (95% CI: 1,59–3,29, p < 0,00001), wskazując na istotnie wyższe ryzyko niedrożności przy stosowaniu VDLZ w porównaniu do INFL. Brak heterogeniczności (I² = 0%) wzmacnia wiarygodność tych wyników.

“Leczenie VDLZ wydaje się być związane ze znacząco wyższym ryzykiem niedrożności pooperacyjnej w porównaniu do INFL, co jest klinicznie istotne przy wyborze terapii u pacjentów poddawanych operacji” – podsumowują badacze.

Najbardziej obiecujące wyniki dotyczyły USTK. Meta-analiza dostępnych badań nie wykazała istotnych statystycznych różnic między grupą USTK a kontrolną (RR = 0,55, 95% CI; 0,20–1,57, p = 0,26). Co ważne, USTK był związany ze znacznie zmniejszonym ryzykiem zakażeń miejsca operowanego w porównaniu z grupą kontrolną (RR = 0,35, 95% CI: 0,17–0,73, p = 0,005), przy zerowej heterogeniczności badań (I² = 0%).

Porównanie bezpośrednie między USTK a INFL w czterech badaniach wykazało trend na korzyść USTK (RR = 0,64, 95% CI: 0,31–1,35), choć wynik nie był statystycznie istotny (p = 0,24). Heterogeniczność między badaniami była umiarkowana (I² = 64%, p = 0,04).

W porównaniu USTK z VDLZ w czterech badaniach obejmujących 309 pacjentów (124 USTK i 185 VDLZ) wykazano, że USTK był związany z niższym ryzykiem powikłań pooperacyjnych (RR = 0,57, 95% CI: 0,26–1,27), choć bez statystycznej istotności (p = 0,17). Heterogeniczność badań (I² = 62%) wskazywała na różnice w wynikach. Warto zauważyć, że badanie Shaha i wsp. wykazało statystycznie lepsze wyniki dla USTK (RR = 0,25, 95% CI: 0,11–0,53).

Jak wybrać optymalną terapię w praktyce klinicznej?

Czy wyniki tych badań mogą wpłynąć na praktykę kliniczną? Z pewnością sugerują one, że USTK może mieć najkorzystniejszy profil bezpieczeństwa okołooperacyjnego spośród trzech badanych leków, wykazując brak istotnego wzrostu ogólnych lub specyficznych powikłań pooperacyjnych. Należy jednak zaznaczyć ograniczoną liczbę badań dotyczących USTK, co może wpływać na wiarygodność wyników.

Z kolei VDLZ wykazywał w niektórych badaniach tendencję do podwyższonych wskaźników niedrożności pooperacyjnej i powikłań zapalnych, takich jak przetoki śluzówkowe i przecieki zespolenia, szczególnie gdy był podawany krótko przed datą operacji. INFL miał głównie neutralny profil, przy czym większość badań nie wskazywała na istotny wzrost ryzyka pooperacyjnego w porównaniu do grup kontrolnych.

Wyniki te podkreślają istotne różnice w profilach ryzyka chirurgicznego terapii biologicznych i wskazują na potrzebę indywidualnego planowania okołooperacyjnego, z uwzględnieniem takich czynników jak czas podania leku, ciężkość choroby i jednoczesne terapie immunosupresyjne.

Czy zrozumienie patomechanizmu IBD kluczem do lepszego leczenia?

Warto zrozumieć patofizjologię IBD, aby lepiej interpretować wyniki badań. Choroby te są idiopatycznymi schorzeniami spowodowanymi dysregulacją immunologiczną, w której organizm reaguje na własną mikrobiotę jelitową. Mają wyraźną predyspozycję genetyczną, a pacjenci są bardziej narażeni na rozwój różnych nowotworów. Czynniki genetyczne wydają się wpływać na ryzyko IBD, powodując zaburzenia integralności bariery nabłonkowej, niedobory w autofagii i receptorach rozpoznających wzorce oraz problemy w różnicowaniu limfocytów, szczególnie w chorobie Leśniowskiego-Crohna.

U pacjentów z IBD zidentyfikowano różne mediatory zapalne, które odgrywają kluczową rolę w patologicznych i klinicznych cechach tych zaburzeń. Cytokiny, uwalniane przez makrofagi w odpowiedzi na różne bodźce antygenowe, wiążą się z różnymi receptorami i promują odpowiedzi autokrynne, parakrynne i endokrynne. Limfocyty pomocnicze T typu 1 (Th-1) są głównie związane z chorobą Leśniowskiego-Crohna, podczas gdy komórki typu 2 (Th-2) są głównie związane z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.

Czy postępy w leczeniu anty-TNF zmieniają obrazy chirurgiczne?

W erze przed wprowadzeniem leków biologicznych do 80% pacjentów wymagało operacji w celu leczenia choroby i jej powikłań. Od czasu wprowadzenia biologicznych środków anty-TNF potrzeba interwencji chirurgicznej znacznie się zmniejszyła. Wczesne rozpoczęcie leczenia anty-TNF w połączeniu z czynnikiem immunomodulującym znacznie zmniejszyło częstość operacji, hospitalizacji lub poważnych powikłań związanych z chorobą w ciągu 2 lat po indukcji leczenia.

Jednakże jedna trzecia pacjentów z IBD nie reaguje na środki anty-TNF z powodu szlaków zapalnych niezwiązanych z TNF, a nawet jedna trzecia pacjentów początkowo reagujących traci zdolność do odpowiedzi na terapię z powodu obniżonych poziomów leku lub rozwoju przeciwciał przeciwko nim. Do 2014 roku terapie nie-anty-TNF dla tych chorób były ograniczone, aż do zatwierdzenia VDLZ, inhibitora integryny α4β7. W 2016 roku USTK, przeciwciało monoklonalne ukierunkowane na interleukiny 12 i 23, zostało zatwierdzone do leczenia umiarkowanej do ciężkiej choroby Leśniowskiego-Crohna.

Jakie wyzwania stoją przed badaniami nad terapiami biologicznymi?

Ograniczenia przeprowadzonej meta-analizy obejmują głównie retrospektywny charakter większości włączonych badań, heterogeniczność populacji pacjentów, różnice w ciężkości choroby, typach operacji oraz definicjach powikłań pooperacyjnych. Czas odstawienia leku przed operacją również znacznie różnił się między badaniami, co mogło wpłynąć na wyniki. Poziomy krążącego leku i monitorowanie terapeutyczne nie były jednolicie raportowane, co ogranicza nasze zrozumienie zależności dawka-odpowiedź. Należy również podkreślić, że badania dotyczące grupy leczonej USTK były bardzo nieliczne, co dodatkowo osłabia wnioski.

Warto zaznaczyć, że trzy badane czynniki biologiczne nie są synchroniczne w czasie. W ciągu 15 lat ich stosowania, techniki i narzędzia anestezjologiczne i chirurgiczne, a także antybiotyki, uległy poprawie. Ponadto, większość zabiegów chirurgicznych jest obecnie wykonywana laparoskopowo. Wszystko to należy uznać za czynniki wpływające na częstość powikłań.

Co istotne dla praktyki klinicznej, we wszystkich grupach leczenia, stosowanie kortykosteroidów w ciągu 4 tygodni przed operacją, niedożywienie, otyłość i skojarzona terapia immunosupresyjna były konsekwentnie zgłaszane jako niezależne czynniki ryzyka niekorzystnych wyników. Jakie wyzwania mogą pojawić się przy implementacji tych wyników w codziennej praktyce? Z pewnością kluczowe będzie opracowanie standardowego podejścia do czasowego odstawienia leczenia biologicznego przed operacją, co byłoby niezwykle korzystne w ustanowieniu wytycznych klinicznych.

Podsumowując, przegląd systematyczny potwierdza hipotezę, że u pacjentów z IBD, którzy już są leczeni INFL i USTK, a następnie poddawani operacji jelitowej, częstość powikłań jest podobna do populacji ogólnej. Jednakże wydaje się istnieć związek między VDLZ a częstszym występowaniem powikłań zapalnych i niedrożności pooperacyjnej, szczególnie gdy lek podawany jest krótko przed operacją. Konieczne są dalsze prospektywne, wieloośrodkowe badania, aby lepiej określić okołooperacyjne profile ryzyka leków biologicznych, najlepiej stratyfikując pacjentów według fenotypu choroby, stanu odżywienia i jednoczesnej immunosupresji.

Podsumowanie

Pacjenci z zapalnymi chorobami jelit (IBD) często wymagają interwencji chirurgicznej pomimo dostępności terapii biologicznych – zabieg operacyjny jest konieczny u nawet 75% osób z chorobą Leśniowskiego-Crohna i 20-40% pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Najczęstsze powikłania pooperacyjne obejmują przeciek zespolenia, niedrożność pooperacyjną oraz zakażenia miejsca operowanego, przy czym pacjenci z IBD mają znacznie wyższe ryzyko takich komplikacji w porównaniu do populacji ogólnej. Przeprowadzona meta-analiza badań oceniających bezpieczeństwo okołooperacyjne trzech grup leków biologicznych wykazała istotne różnice w ich profilach ryzyka. Inhibitory czynnika martwicy nowotworu (INFL) charakteryzowały się głównie neutralnym profilem bezpieczeństwa, nie zwiększając ani nie zmniejszając ryzyka powikłań w porównaniu do grupy kontrolnej. Terapie anty-integrynowe (VDLZ) wykazywały niepokojącą tendencję do podwyższonych wskaźników niedrożności pooperacyjnej, szczególnie w bezpośrednim porównaniu z INFL, gdzie ryzyko względne wynosiło 2,29. Najbardziej obiecujące wyniki dotyczyły leków ukierunkowanych na interleukiny (USTK), które nie tylko nie zwiększały ogólnego ryzyka powikłań, ale były związane ze znacznie zmniejszonym ryzykiem zakażeń miejsca operowanego w porównaniu z grupą kontrolną. Wyniki te sugerują, że USTK może mieć najkorzystniejszy profil bezpieczeństwa okołooperacyjnego, choć należy uwzględnić ograniczoną liczbę badań dotyczących tego leku. Istotne czynniki ryzyka niekorzystnych wyników pooperacyjnych, niezależnie od rodzaju terapii biologicznej, obejmują stosowanie kortykosteroidów w ciągu czterech tygodni przed operacją, niedożywienie, otyłość oraz skojarzoną terapię immunosupresyjną. Wyniki podkreślają potrzebę indywidualnego planowania okołooperacyjnego z uwzględnieniem czasu podania leku, ciężkości choroby i jednoczesnych terapii, oraz wskazują na konieczność opracowania standardowych wytycznych dotyczących czasowego odstawienia leków biologicznych przed zabiegiem chirurgicznym.