Optymalizacja terapii infliximabem – nowy model farmakokinetyczny

Czy wiesz, jak zoptymalizować terapię infliximabem?

Infliximab, inhibitor czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), jest skutecznym lekiem w indukcji i podtrzymaniu remisji u pacjentów z zapalnymi chorobami jelit (IBD). Liczne badania wykazały, że wyższe stężenie minimalne leku (trough level, TL) wiąże się z lepszymi wynikami krótko- i długoterminowymi u pacjentów z IBD. Dlatego też monitorowanie stężenia leku (therapeutic drug monitoring, TDM) jest wykorzystywane do optymalizacji dawkowania. Na podstawie badania Trough Concentration Adapted Infliximab Treatment, zalecane stężenie minimalne infliximabu wynosi 3-7 µg/ml. Niepowodzenie terapii może wynikać z suboptymalnego stężenia infliximabu, związanego ze zwiększonym klirensem (CL). Wiele czynników odpowiada za zmienność obserwowaną w klirensie infliximabu, w tym tworzenie przeciwciał przeciwko infliximabowi, poziom albumin w surowicy, jednoczesne stosowanie immunomodulatorów, wysoki stopień zapalenia oraz płeć. Dla utrzymania optymalnego stężenia minimalnego konieczne jest dokładne zrozumienie farmakokinetyki (PK) infliximabu.

Podawanie dożylne (IV) infliximabu skutkuje wczesnym i szybkim szczypem stężenia, po którym następuje stopniowy spadek do stężeń minimalnych. Wśród różnych typów infliximabu podawanego dożylnie, Remsima wyróżnia się jako pierwszy biosymilar infliximabu, wysoce podobny i wymienny z oryginalnym infliximabem (Remicade) pod względem bezpieczeństwa, czystości i skuteczności. Niedawno wprowadzony infliximab podskórny (SC), Remsima SC, wykazał nie mniejszą skuteczność w porównaniu z infliximabem IV w randomizowanym badaniu otwartym. Według opublikowanych danych, infliximab SC wykazuje względną stabilność farmakokinetyczną i wyższe stężenia minimalne w porównaniu z infliximabem IV. Najnowsze badania wykazały, że przejście na infliximab SC skutkowało trwałością i skutecznością przy podobnych profilach bezpieczeństwa u pacjentów z IBD podczas terapii podtrzymującej.

Modele farmakokinetyki populacyjnej pozwalają na optymalizację dawkowania leków poprzez określenie ilościowe zmiennych wpływających na stężenie leku. Mimo że przeprowadzono liczne badania farmakokinetyki populacyjnej dla infliximabu IV, niewiele z nich dotyczyło infliximabu SC. Jednak w tych badaniach przeprowadzono gęste pobieranie próbek, dzieląc grupy otrzymujące infliximab IV i SC, podczas gdy w warunkach klinicznych pobierane są tylko stężenia minimalne. Dlatego istnieje potrzeba badań opartych na rzadko pobieranych danych z rzeczywistych warunków klinicznych. Dodatkowo, korzystanie z danych TDM pozwala na uzyskanie stężeń leku zarówno dla formy IV, jak i SC u tego samego pacjenta. W związku z tym, celem naszego badania było opracowanie modelu farmakokinetyki populacyjnej infliximabu IV i SC, który dokładnie przewiduje indywidualną ekspozycję na infliximab podczas terapii podtrzymującej, wykorzystując prospektywnie zebrane dane w kontekście TDM.

Badanie to było modelem farmakokinetyki populacyjnej w IBD z wykorzystaniem prospektywnie zebranych stężeń infliximabu IV i SC od lutego 2020 do grudnia 2022 w Samsung Medical Center w Seulu w Korei. Kryteria włączenia były następujące: (1) pacjenci z chorobą Leśniowskiego-Crohna (CD) lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (UC); (2) osoby leczone podtrzymująco infliximabem IV; oraz (3) osoby, które wyraziły świadomą zgodę na proaktywne TDM z pomiarami stężenia minimalnego infliximabu przed podaniem dawki oraz miana przeciwciał przeciwlekowych (ADA; przeciwciała neutralizujące związane z immunogennością). Kryteria wykluczenia były następujące: (1) wycofanie zgody; (2) przerwa w leczeniu ≥4 miesiące; oraz (3) pacjenci, którzy natychmiast przeszli na terapię podtrzymującą SC po terapii indukcyjnej infliximabem IV.

Komisja Etyczna Samsung Medical Center zatwierdziła przeprowadzenie tego badania (numer IRB: 2019-05-079). Protokół badania był zgodny z wytycznymi etycznymi Deklaracji Helsińskiej z 1975 roku, co odzwierciedlało wcześniejsze zatwierdzenie przez komisję ds. badań nad ludźmi tej instytucji. Uzyskano pisemną świadomą zgodę.

Włączeni pacjenci otrzymali terapię indukcyjną infliximabem IV w dawce 5 mg/kg (Remicade, Janssen Pharmaceutica, Beerse, Belgia; Remsima, Celltrion, Incheon, Korea; oraz Remaloce, Samsung Bioepis, Incheon, Korea) w tygodniach 0, 2 i 6; a następnie podawano im 5 mg/kg IV jako leczenie podtrzymujące co 8 tygodni. Dawkowanie infliximabu było dostosowywane na podstawie stężenia minimalnego infliximabu. U pacjentów z subterapeutycznym stężeniem minimalnym (<3 μg/ml) rozważano zwiększenie dawki infliximabu do 10 mg/kg, przejście na infliximab SC lub zmianę na inny lek biologiczny. Infliximab SC (Remsima SC, Celltrion) podawano w postaci pojedynczego wstrzyknięcia podskórnego przy użyciu wstępnie napełnionego pena zawierającego 120 mg infliximabu co 2 tygodnie. U pacjentów z UC, koreańskie ubezpieczenie nie zezwalało na zwiększenie dawki do 10 mg/kg. U tych pacjentów rozważano przejście na infliximab SC lub inny lek biologiczny. U pacjentów, którzy już otrzymywali 10 mg/kg infliximabu IV, rozważano przejście na infliximab SC lub inny lek biologiczny, jeśli mieli subterapeutyczne stężenie minimalne. Z drugiej strony, pacjentom z terapeutycznym stężeniem minimalnym (≥3 µg/ml) infliximabu podawano tę samą dawkę infliximabu co podczas poprzedniej infuzji.

Podczas okresu badania, niezależnie od stężenia minimalnego, u pacjentów, którzy doświadczyli utraty odpowiedzi podczas terapii podtrzymującej infliximabem IV w dawce 5 mg/kg, zwiększano dawkę do 10 mg/kg co 8 tygodni, zmieniano na infliximab SC lub przechodzono na inny lek biologiczny. U pacjentów otrzymujących zwiększoną dawkę infliximabu rozważano przejście na infliximab SC lub zmianę na inne leki biologiczne. U pacjentów z UC, koreańskie ubezpieczenie nie zezwalało na zwiększenie dawki do 10 mg/kg. U tych pacjentów rozważano przejście na infliximab SC lub zmianę na inny lek biologiczny. U pacjentów leczonych infliximabem SC zalecano zmianę na inne leki biologiczne.

Zbierano informacje demograficzne, w tym wiek, płeć, masę ciała (BW), wzrost, wskaźnik masy ciała (BMI) oraz wyniki laboratoryjne, w tym liczbę białych krwinek, poziom albumin (ALB) i białka C-reaktywnego (CRP) oraz profil farmakokinetyczny, w tym stężenia minimalne infliximabu w surowicy i ADA, podczas każdej wizyty w poradni. Również kliniczne cechy pacjentów były zbierane od momentu włączenia, prospektywnie. Cechy kliniczne były następujące: wiek w momencie diagnozy, lokalizacja wg klasyfikacji Montreal (L1, jelito kręte; L2, okrężnica; lub L3, krętniczo-okrężnicza), zachowanie (B1, bez zwężeń i bez penetracji; B2, zwężenia; lub B3, penetracja) i modyfikator okołoodbytowy (z lub bez choroby okołoodbytowej) w CD oraz zakres choroby wg klasyfikacji Montreal w UC (E1, zapalenie odbytnicy; E2, lewostronne UC; i E3, rozległe UC), historia palenia i operacji jelitowej, wskazanie do stosowania infliximabu (postać jelitowa lub przetokowa CD), typ infliximabu i stosowanie jednoczesnego immunomodulatora. Oceniano również pozostałe obciążenie chorobą u pacjentów w momencie włączenia.

W CD, wygojenie ściany jelita definiowano jako globalny uproszczony wskaźnik aktywności w rezonansie magnetycznym (sMaRIA) wynoszący 0. Wskaźnik sMaRIA obliczano przy użyciu następującego wzoru: [1×grubość ściany (>3 mm)] + [1×obrzęk ściany (hiperintensywny sygnał na obrazach T2-zależnych z saturacją tłuszczu)] + [1×rozprzestrzenianie się tłuszczu (zwiększona intensywność sygnału T2-zależnego w tkance tłuszczowej krezkowej przylegającej do pętli jelitowych z powodu obrzęku/płynu w tkance tłuszczowej okołojelitowej)] + [2×owrzodzenia]. Globalny wynik sMaRIA obliczano jako sumę wyników sMaRIA w odbytnicy, okrężnicy esowatej, okrężnicy zstępującej, okrężnicy poprzecznej, okrężnicy wstępującej i jelicie krętym. W przypadku braku obrazowania enterograficznego rezonansu magnetycznego, oceniano całkowitą remisję endoskopową, definiowaną jako Prosty Wskaźnik Endoskopowy dla Choroby Leśniowskiego-Crohna (SES-CD) wynoszący 0. Międzynarodowa Organizacja do Badań nad Zapalnymi Chorobami Jelit zdefiniowała remisję endoskopową w CD jako SES-CD wynoszący 0-2. Jednak w naszym badaniu oceniliśmy SES-CD u 43 pacjentów z CD, którzy nie przeszli enterografii rezonansu magnetycznego i nie mogli być ocenieni pod kątem wygojenia ściany jelita. Ściśle zdefiniowaliśmy wynik SES-CD równy 0 jako całkowitą remisję endoskopową, biorąc pod uwagę równość u 106 pacjentów z CD, którzy przeszli enterografię rezonansu magnetycznego i byli oceniani pod kątem wygojenia ściany jelita. SES-CD był oceniany podczas kolonoskopii lub enteroskopii z pojedynczym balonem przez endoskopistę na podstawie rozmiaru owrzodzeń błony śluzowej, powierzchni owrzodzonej, rozszerzenia endoskopowego i obecności zwężeń w jelicie krętym, okrężnicy prawej, okrężnicy poprzecznej, okrężnicy lewej i odbytnicy, niezależnie od wcześniejszej resekcji jelita. W UC, remisję endoskopową definiowano jako endoskopowy wynik Mayo równy 0.

W celu pomiaru stężenia infliximabu, 10 ml krwi pełnej pobierano do probówek z kwasem etylenodiaminotetraoctowym bezpośrednio przed infuzją infliximabu, a surowicę izolowano za pomocą wirowania. Poziom infliximabu w surowicy mierzono za pomocą zestawu Remsima (Immundiagnostik AG, Bensheim, Niemcy) zgodnie z instrukcjami producenta. Wolny infliximab mierzono ilościowo za pomocą testu immunoenzymatycznego. Surowicę rozcieńczano buforem rozcieńczającym w stosunku 1:200. Podczas etapu inkubacji wolny infliximab wiąże się z przeciwciałami pokrywającymi płytkę. Po usunięciu niezwiązanych substancji, sekwencyjnie stosowano przeciwciało znakowane peroksydazą, tetrametylobenzydynę i kwaśny roztwór zatrzymujący. Intensywność żółtego koloru, która jest proporcjonalna do stężenia wolnego infliximabu, mierzono czytnikiem do testu ELISA.

Dodatkowo, wolne i związane przeciwciała dla infliximabu, znane również jako całkowite ADA, mierzono przy użyciu metody tolerującej obecność leku. Konwencjonalne techniki laboratoryjne, metoda wrażliwa na obecność leku, prowadziły do fałszywie negatywnego wyniku, ponieważ nie mogły wykryć ADA związanego z lekiem. Jednym ze sposobów przezwyciężenia problemu interferencji leku jest zastosowanie testu tolerującego obecność leku, opartego na precypitacji i dysocjacji kwasowej. Niezależnie od ilości leku w surowicy, proces ten pozwalał na wykrycie zarówno wolnych, jak i związanych ADA w próbkach. ADA powyżej wartości granicznej 10 ng/ml definiowano jako ADA pozytywne.

Podczas podawania IV, stężenia mierzone 8±2 tygodnie po ostatniej dawce były wykorzystywane do modelowania farmakokinetyki populacyjnej. W przypadku podawania SC, stężenia mierzone 14±4 dni po ostatniej dawce były wykorzystywane do modelowania farmakokinetyki populacyjnej. Gdy stężenie infliximabu było poniżej granicy oznaczalności wynoszącej 3 ng/ml, stosowano wartość 1,5 ng/ml, która stanowiła połowę tej granicy.

Analizę farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzono przy użyciu programu NONMEM (ICON Development Solutions, Ellicott City, MD, USA), stosując metodę estymacji warunkowej pierwszego rzędu z interakcją. Model bazowy oceniano dla modeli jedno- i dwukompartmentowych z absorpcją pierwszego rzędu i eliminacją pierwszego rzędu. Zarówno dane IV, jak i SC były używane jednocześnie do szacowania CL, centralnej objętości dystrybucji (Vc), obwodowej objętości dystrybucji (Vp), klirensu międzykompartmentowego (Q), biodostępności (F) i stałej szybkości absorpcji (ka). W przeciwieństwie do poprzednich badań, wykorzystano tylko rzadko mierzone stężenia, co wymagało ustalenia Vp i Q na wartościach opartych na literaturze (odpowiednio 1,96 L i 0,599 L/dzień). Dodatkowo przeprowadzono analizę wrażliwości, dostosowując wartości Vp i Q na podstawie 95% przedziałów ufności raportowanych w literaturze, z przedziałem ufności dla Vp od 1,71 do 2,13 i dla Q od 74,0 do 84,3. Zmienność międzyosobniczą modelowano przy użyciu modelu błędu wykładniczego. Zmienność międzyosobniczą oceniano dla wszystkich parametrów PK, ale uwzględniono ją tylko dla CL i F. Zmienność resztkową modelowano przy użyciu połączonego modelu błędu proporcjonalnego i addytywnego.

Czy model farmakokinetyki przewiduje wyniki leczenia?

Model zmiennych towarzyszących zbudowano przy użyciu stopniowej selekcji zmiennych. Kryteria wyboru zmiennych opierały się na zmianach w wartości funkcji obiektywnej wynoszącej 3,84 (p<0,05) dla selekcji postępującej i zmianach w wartości funkcji obiektywnej wynoszącej 6,63 (p<0,01) dla eliminacji wstecznej. Zmienne ciągłe normalizowano do średniej wartości danych, podczas gdy zarówno zmienne ciągłe, jak i dyskretne włączano do modelu bazowego przy użyciu funkcji potęgowych. Oceniane zmienne dla CL obejmowały wiek, płeć, BW, wzrost, BMI, diagnozę (CD lub UC), ADA, ALB, CRP i liczbę białych krwinek. Oceniane zmienne dla F obejmowały BW, BMI i ADA. ADA oceniano zarówno przy użyciu wartości bezwzględnej, jak i wartości dychotomicznej opartej na wartości granicznej 10 ng/ml.

Łącznie 212 pacjentów z IBD kwalifikowało się do tego badania. Trzydziestu jeden pacjentów wykluczono z następujących powodów: wycofanie zgody (n=1), przerwa w leczeniu >4 miesięcy (n=5) lub natychmiastowe przejście na podtrzymanie SC po indukcji IV (n=25). Ostatecznie, łącznie 2 132 próbek od 181 pacjentów (149 CD i 32 UC) wykorzystano do modelowania farmakokinetyki populacyjnej (Rys. 1). Charakterystyka pacjentów i odpowiadające im pomiary dla tych osób przedstawiono w Tabeli 1.

Mediana wieku włączonych pacjentów wynosiła 36 lat (rozstęp międzykwartylowy [IQR], 30 do 47 lat). Siedemdziesiąt dwa procent pacjentów stanowili mężczyźni. Wygojenie ściany jelita lub całkowitą remisję endoskopową obserwowano u 16,1% pacjentów z CD, podczas gdy 50% pacjentów z UC wykazywało remisję endoskopową w momencie włączenia. Ponad połowa pacjentów stosowała jednocześnie immunomodulator. Około 30% pacjentów miało wcześniejszą operację jelitową. Większość pacjentów (61,9%) była leczona Remicade w momencie włączenia. Czterdziestu dwóch pacjentów (23,2%) było już leczonych infliximabem IV w dawce 10 mg/kg w momencie włączenia, podczas gdy 139 pacjentów (76,8%) stosowało infliximab IV w dawce 5 mg/kg.

Mediana stężenia minimalnego infliximabu wynosiła 4,6 µg/ml (IQR, 2,7 do 7,3 µg/ml), a ADA 9,3 ng/ml (IQR, 7,6 do 11,6 ng/ml) zarówno dla formulacji IV, jak i SC. Mediana stężenia minimalnego infliximabu wynosiła 4,15 µg/ml (IQR, 2,49 do 6,32 µg/ml) dla formulacji IV i 18,65 µg/ml (IQR, 11,70 do 25,06 µg/ml) dla formulacji SC. U 171 pacjentów ADA było pozytywne co najmniej raz, stanowiąc 861 z całkowitej liczby 2 132 pomiarów. Mediana wartości ADA wynosiła 12,6 ng/ml (IQR, 11,0 do 19,0 ng/ml) dla przypadków ADA-pozytywnych i 8,0 ng/ml (IQR, 7,1 do 9,0 ng/ml) dla przypadków ADA-negatywnych.

W okresie obserwacji, 63 ze 139 pacjentów (45,3%) utrzymało dawkę 5 mg/kg infliximabu IV bez przechodzenia na inne leki biologiczne, w tym infliximab SC. Czterdziestu pięciu pacjentów (32,4%, 45/139) miało zwiększoną dawkę infliximabu IV do 10 mg/kg, a 13 pacjentów spośród nich następnie przeszło na infliximab SC. Jeden z 13 pacjentów ostatecznie zmienił na inne leki biologiczne. A dwóch z 45 pacjentów zmieniło na inne leki biologiczne bez przechodzenia na infliximab SC. Pięciu pacjentów zmieniło na inne leki biologiczne bez zwiększania dawki i przechodzenia na infliximab SC. Czterdziestu dwóch pacjentów było już leczonych infliximabem IV w dawce 10 mg/kg w momencie włączenia. Spośród nich, 13 pacjentów (31,0%, 13/42) przeszło na infliximab SC, a 5 pacjentów (11,9%, 5/42) zmieniło na inne leki biologiczne, inne niż infliximab SC.

Model bazowy zapewnił najlepsze dopasowanie dla modelu dwukompartmentowego z absorpcją pierwszego rzędu i eliminacją pierwszego rzędu. Zmiany w wartości funkcji obiektywnej wynikające z włączenia zmiennych podczas procesu stopniowej selekcji zmiennych przedstawiono w Tabeli uzupełniającej 1. Model końcowy uwzględniał ALB, CRP, ADA i BMI jako zmienne dla CL, oraz ADA i BMI jako zmienne dla F, jak pokazano w Tabeli 2 wraz z szacowanymi wartościami.

W modelu końcowym, Vc i ka oszacowano odpowiednio na 1,87 L i 0,083 dzień^-1. CL i F zdefiniowano następująco:

CL=0,248×(ALB/4,4)^–0,372×(CRP/0,18)^0,022×(ADA/10)^0,022×(BMI/22,5)^0,36

F=0,667×(ADA/10)^–0,213×(BMI/22,5)^–0,832

Wartości CRP, ADA i BMI były pozytywnie związane z CL, podczas gdy ALB był odwrotnie związany z CL. Wyższe poziomy ADA i BMI były związane z niższym F. Pozytywny wynik ADA był związany z wyższym CL (0,261 L/dzień vs 0,246 L/dzień) i niższym F (0,610 vs 0,762) w porównaniu z negatywnym wynikiem ADA.

Stężenia minimalne w stanie stacjonarnym podczas podawania IV i SC można obliczyć za pomocą następujących równań wyprowadzonych z oszacowanych parametrów:

TL (w stanie stacjonarnym podczas podawania IV) = (Dawka/Vc) × (e^-kel×τ/(1-e^-kel×τ))

TL (w stanie stacjonarnym podczas podawania SC) = (F×Dawka/Vc) × (ka/(ka-kel)) × ((e^-kel×τ-e^-ka×τ)/(1-e^-kel×τ))

Tutaj kel jest stałą szybkości eliminacji, obliczaną jako stosunek CL do Vc. τ jest odstępem między dawkami, reprezentującym czas między kolejnymi podaniami leku w powtarzanych schematach dawkowania.

Wykresy dopasowania przedstawiono na Rys. 2. Obserwowane wartości ściśle odpowiadały indywidualnie przewidywanym wartościom, z wyjątkiem przypadku, gdy obserwowana wartość była ekstremalnie duża na poziomie 97,846. Rozkład ważonych warunkowo reszt względem populacyjnie przewidywanej wartości lub czasu nie wykazywał wyraźnego trendu, przy czym większość wartości mieściła się między -2 a 2. Tabela 2 przedstawia również wyniki bootstrapu. Wszystkie szacowane wartości były podobne do wartości mediany uzyskanych z bootstrapu i mieściły się w 95% przedziale ufności. Rys. 3 przedstawia wyniki analizy wizualnej kontroli predykcyjnej, wskazując, że obserwowane stężenia mieszczą się w przewidywanych przedziałach symulowanych danych.

Analiza wrażliwości oceniała zmiany w szacunkach parametrów na podstawie zmian w ustalonych wartościach Vp i Q (Tabela uzupełniająca 2). Zmiany w szacunkach, z wyjątkiem Vc, były minimalne, a zmienność w szacunkach Vc pozostawała w granicach 95% przedziału ufności bootstrapu.

Zmienne dla CL uzyskane w naszym badaniu były zgodne z tymi z poprzednich badań. Wcześniejsze badania wykazały, że CL infliximabu IV znacząco wzrastał przy niskim ALB, wysokiej masie ciała i obecności ADA. Masa ciała jest powszechną zmienną dla infliximabu, który jest podawany w dawkach opartych na masie ciała. Jednak u pacjentów z otyłością lub niedowagą, BMI może lepiej odzwierciedlać farmakokinetykę infliximabu. W tym badaniu oceniano zarówno masę ciała, jak i BMI, a wyniki wykazały, że BMI zapewnia lepsze wyjaśnienie farmakokinetyki infliximabu. Związek między poziomem albumin w surowicy a stężeniem minimalnym infliximabu był dobrze ustalony, a ALB był istotną zmienną dla CL anty-TNF i innych leków biologicznych u pacjentów z IBD. Albumina wiąże się z wieloma lekami w organizmie, spowalniając ich eliminację. Dodatkowo, niskie poziomy albumin odzwierciedlały jelitowy wyciek ciężkiego zapalenia okrężnicy, co skutkowało zwiększoną utratą jelitową infliximabu. Podczas leczenia infliximabem może rozwinąć się ADA, zwiększając klirens leku i neutralizując jego efekty. Obecność ADA była używana jako zmienna dla CL w kilku badaniach, gdzie jej obecność była związana ze wzrostem CL od 29% do 72%. Jednak wyróżniającą cechą naszego modelu było to, że poziomy ADA zostały wybrane jako zmienne, a nie obecność ADA. W rzeczywistości nie było absolutnego poziomu odcięcia dla ADA, więc obecność ADA mogła być względnie bardziej niejednoznaczna niż poziom ADA. Ponadto, podczas gdy klasyfikacja binarna jest intuicyjna, może prowadzić do utraty informacji. Na przykład, kategoryzacja poziomów ADA powyżej 10 ng/ml jako pozytywnych może pominąć zmienność w tym zakresie. W tym badaniu poziomy ADA są gęsto rozmieszczone: mediana dla ADA pozytywnego wynosiła 12,6 ng/ml, a dla ADA negatywnego 8,0 ng/ml. Dlatego klasyfikowanie poziomów ADA wokół 10 ng/ml po prostu jako pozytywne i negatywne może być problematyczne. Ponadto, nasz model PK używał CRP jako kolejnej zmiennej. CRP, który odzwierciedlał ostre ogólnoustrojowe zapalenie, był szeroko stosowany do monitorowania aktywności choroby IBD. Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease, STRIDE II zaleca, aby normalizacja CRP była pośrednim celem leczenia u pacjentów z IBD. CRP był używany do oceny ciężkości choroby i przewidywania jej przebiegu. Ponadto, podwyższone poziomy CRP były związane ze zwiększonym CL infliximabu. Poziomy CRP są wskaźnikami zapalenia błony śluzowej jelita, które może prowadzić do zwiększonej enteropatii z utratą białka i pozakomórkowego katabolizmu infliximabu. Aby zbadać potencjalne interakcje między zmiennymi, włączyliśmy terminy interakcji między zmiennymi zawartymi w modelu końcowym, aby ocenić ich wpływ na CL i F. Jednak włączenie tych terminów nie doprowadziło do znaczącej poprawy wydajności modelu. Sugerowało to, że efekty poszczególnych zmiennych na CL i F są addytywne, a nie interaktywne.

Niekompletna absorpcja i niższe F infliximabu SC w porównaniu z infliximabem IV można przypisać ograniczonemu transportowi przeciwciał monoklonalnych przez hipodermę. Populacyjna estymacja F dla infliximabu SC uzyskana w naszym badaniu, 0,667, była zgodna z wcześniej raportowanymi wartościami w zakresie od 0,576 do 0,791. W poprzednich badaniach nie stwierdzono, aby F infliximabu SC było zależne od BMI. Jednak w naszym badaniu BMI zostało włączone jako zmienna. Grubość hipodermy zwiększa się wraz z BMI, co zostało zidentyfikowane jako negatywna zmienna wpływająca na F przeciwciał terapeutycznych. Dodatkowo, ADA zostało zidentyfikowane jako zmienna wpływająca na F w naszym badaniu. Absorpcja infliximabu może być zmniejszona przez przedsystemowy katabolizm za pośrednictwem ADA.

W okresie obserwacji, 64 ze 139 pacjentów (45,3%), którzy byli leczeni infliximabem IV w dawce 5 mg/kg w momencie włączenia, utrzymało leczenie infliximabem bez zmiany. Biorąc pod uwagę, że utrata odpowiedzi z czasem wynosi 50%, są to istotne wyniki. Pięciu pacjentów zmieniło na inne leki biologiczne bez zwiększania dawki i przechodzenia na infliximab SC. Czterech z pięciu pacjentów wykazało stosunkowo niskie TL <1 µg/ml z pozytywnym ADA. A 86 pacjentów nie stosowało jednoczesnego immunomodulatora w momencie włączenia. Spośród nich, 17 pacjentów (19,8%, 17/86) ostatecznie stosowało immunomodulator w okresie obserwacji. Większość z nich (15/17) nie musiała zmieniać na inne leki biologiczne po dodaniu jednoczesnego immunomodulatora; jednak pięciu pacjentów przeszło na infliximab SC, aby utrzymać optymalne TL. Wpływ immunomodulatorów na CL infliximabu prawdopodobnie występuje poprzez zmniejszone tworzenie ADA. Jednak ta zależność nie została uniwersalnie zidentyfikowana w poprzednich modelach PK. W praktyce klinicznej, lekarze mieli tendencję do przepisywania jednoczesnego immunomodulatora pacjentom, którzy wykazywali niski poziom infliximabu lub obecność ADA. Dlatego pacjenci już leczeni jednoczesnym immunomodulatorem w momencie włączenia, byli bardziej skłonni do posiadania niższego TL niż pacjenci bez jednoczesnego immunomodulatora. Ponadto, ponad połowa pacjentów z naszego badania już stosowała immunomodulatory w momencie włączenia. Mimo że nie ustaliliśmy wpływu immunomodulatorów na TL infliximabu, stwierdziliśmy, że immunomodulatory były klinicznie użyteczne do utrzymania optymalnego TL bez zmiany leczenia.

Ze względów praktycznych, TL zostały włączone do algorytmów TDM dla infliximabu IV. Jednak nie było jasne, czy TL był optymalną miarą ekspozycji do kierowania decyzjami klinicznymi, ani czy miał najsilniejszą korelację z skutecznością terapeutyczną. W rzeczywistości, wcześniejsze randomizowane badanie kontrolowane wykazało, że wskaźniki kliniczne były podobne, nie lepsze, mimo że infliximab SC wykazywał wyższe TL w porównaniu z infliximabem IV. W naszym badaniu, TL infliximabu były wyższe w podawaniu SC niż w podawaniu IV (18,65 µg/ml vs 4,15 µg/ml). Jednak przewidywane 8-tygodniowe pole pod krzywą (AUC), reprezentujące ogólną ekspozycję na lek, było większe dla infliximabu IV w porównaniu z infliximabem SC (46 064 µg∙godz/ml dla IV vs 32 538 µg∙godz/ml dla SC). Wcześniej raportowane AUC dla infliximabu SC i IV były porównywalne (28 284 µg∙godz/ml dla IV vs 35 467 µg∙godz/ml dla SC). Podczas gdy AUC dla infliximabu SC w naszym badaniu było podobne do poprzedniego badania, wyższe AUC dla infliximabu IV w naszym badaniu można przypisać włączeniu dawki 10 mg/kg. W naszym badaniu, analizując tylko przypadki, w których infliximab IV był podawany w dawce 5 mg/kg, AUC wynosiło 34 625 µg∙godz/ml, porównywalne z infliximabem SC. Teoretycznie, jeśli efekt infliximabu był zależny od stężenia szczytowego, infliximab SC skutkuje niższą skutecznością kliniczną. Ale klinicznie, większość pacjentów, którzy przeszli na infliximab SC, wykazała trwałą odpowiedź, podobnie jak w badaniu Buisson i wsp., które wykazało, że przejście z IV na SC infliximab 120 mg co drugi tydzień było bezpieczne i dobrze akceptowane, prowadząc do niskiego ryzyka nawrotu u pacjentów z IBD. Może to być związane z obniżeniem ADA i innymi czynnikami, które nie zostały jeszcze zidentyfikowane. Schreiber i wsp. wykazali, że ogólne ADA lub neutralizujące ADA były niższe w grupie SC w porównaniu z grupą IV infliximabu. Istnieje kilka nieudowodnionych hipotez. Po pierwsze, stabilność poziomu leku przy dawkowaniu SC może uniknąć ekspozycji na bardziej immunogenne progi stężenia terapii IV. Po drugie, wyższe krążące poziomy leku obserwowane przy infliximabie SC mogą zarówno zmniejszyć tworzenie immunogennych kompleksów immunologicznych lek-antygen, jak i indukować “tolerancję wysokiej strefy”. W “tolerancji wysokiej strefy”, ekspozycja na wysokie stężenia antygenu może indukować tolerancję poprzez stępienie odpowiedzi immunologicznej. W naszym badaniu, 48 pacjentów było leczonych więcej niż dwoma dawkami infliximabu SC, a 32 z 48 pacjentów (66,7%) wykazało konwersję ADA na negatywne po przejściu na infliximab SC. Co ciekawe, jeden pacjent spośród 32 pacjentów z konwersją ADA na negatywne, wykazał dramatyczny spadek ADA z 269 do 7 ng/ml. Czynniki, w tym zmiana w formulacji i odstępach podawania, które wpływają na TL, mogą przyczyniać się do takich różnic w immunogenności.

Siłą naszego badania była duża liczba włączonych pacjentów i prospektywnie zebrane TL z rzeczywistych warunków klinicznych. A model farmakokinetyki populacyjnej został opracowany z uwzględnieniem klinicznie ważnych zmiennych jako stosunkowo proste równanie. Niezależnie od drogi podania (IV lub SC), obecny model dokładnie odzwierciedlał farmakokinetykę infliximabu, a walidacje to potwierdziły. Roblin i wsp. wykazali, że podskórne wstrzyknięcie infliximabu skutkowało stabilnymi poziomami leku w 2-tygodniowym cyklu leczenia u pacjentów z CD podczas terapii podtrzymującej. Dlatego u nieaktywnych pacjentów z CD, leczonych infliximabem SC, próbki do pomiaru poziomu infliximabu mogą być pobierane w dowolnym momencie podczas 14-dniowego cyklu dla infliximabu, a nie w TL, jak stosuje się dla infliximabu IV. Dlatego nasz model miał przewagę w bardzo wygodnym stosowaniu niezależnie od formulacji IV lub SC.

Jednak nasze badanie miało również kilka ograniczeń. Po pierwsze, ponieważ nasz model PK używał prospektywnie zebranych TL, opartych na protokole TDM, nie można wykluczyć prawdopodobieństwa, że kliniczny przebieg choroby wpłynął na mechanizmy PK. Z drugiej strony, mogą one być bardziej odpowiednie do zastosowania klinicznego w praktyce rzeczywistej. Po drugie, nasze badanie nie oceniało stosowania jednoczesnego immunomodulatora jako zmiennej dla CL infliximabu. Niemożliwe było stworzenie modelu PK z użyciem immunomodulatora jako uproszczonej zmiennej, ze względu na jego złożoność opartą na różnych typach, przepisanych dawkach i poziomach w surowicy u osób (w zależności od polimorfizmu i genotypu). Po trzecie, ponieważ nasza kohorta obejmowała tylko Koreańczyków, generalizacja naszych ustaleń na pacjentów z IBD innych grup etnicznych nie jest jasna. Po czwarte, to badanie obejmowało pacjentów z IBD z terapią podtrzymującą infliximabem. Nie można go zastosować do terapii indukcyjnej infliximabem.

Wykorzystaliśmy dane z rzeczywistego świata z prospektywnego badania kohortowego, aby opracować model farmakokinetyki populacyjnej dla infliximabu IV i SC, który przewidywał TL infliximabu podczas terapii podtrzymującej u pacjentów z IBD. Nasz końcowy model uwzględniał BMI, ALB, CRP i ADA jako zmienne w czasie rzeczywistym do przewidywania indywidualnego CL i F infliximabu.

Podsumowując, nasze badanie opracowało model farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z IBD, którzy byli leczeni podtrzymująco infliximabem, niezależnie od drogi podania, aby przewidzieć TL w rzeczywistej praktyce klinicznej, używając BMI, ALB, CRP i ADA. Ten model może być używany do optymalizacji TL infliximabu, w sposób zarówno efektywny, jak i dostosowany do sytuacji klinicznych. Dalsze badania są potrzebne, aby zweryfikować, czy TL ma rolę przy infliximabie SC, i zasugerować optymalne docelowe TL infliximabu SC.

Podsumowanie

Badanie przedstawia opracowanie modelu farmakokinetyki populacyjnej dla infliximabu podawanego dożylnie (IV) i podskórnie (SC) u pacjentów z zapalnymi chorobami jelit (IBD). Model został stworzony na podstawie danych od 181 pacjentów i uwzględnia kluczowe parametry wpływające na farmakokinetykę leku: wskaźnik masy ciała (BMI), poziom albumin (ALB), białko C-reaktywne (CRP) oraz przeciwciała przeciwlekowe (ADA). Wykazano, że stężenia minimalne leku były wyższe przy podaniu SC niż IV, jednak całkowita ekspozycja na lek była porównywalna. Model pozwala skutecznie przewidywać stężenia leku niezależnie od drogi podania, co umożliwia optymalizację terapii. Szczególnie istotne jest odkrycie, że podanie SC może prowadzić do obniżenia poziomu przeciwciał przeciwlekowych. Model stanowi praktyczne narzędzie do personalizacji terapii infliximabem w warunkach klinicznych.