Personalizacja dawkowania infliximabu w IBD: nowe biomarkery optymalizacji

Czy możliwa jest precyzyjna personalizacja leczenia infliximabem w IBD?

Infliksymab stanowi podstawę terapii biologicznej w nieswoistych chorobach zapalnych jelit (IBD), jednak około 30% pacjentów nie odpowiada na leczenie indukcyjne, a u 50% dochodzi do utraty odpowiedzi w trakcie terapii podtrzymującej. Kluczowym wyzwaniem pozostaje optymalizacja dawkowania – tradycyjne schematy nie uwzględniają zmienności farmakokinetycznej między pacjentami, co prowadzi do niewystarczającej skuteczności leczenia.

Badacze z University Medical Center Groningen przeprowadzili retrospektywną analizę obejmującą 259 dorosłych pacjentów z IBD leczonych infliximabem w latach 2021–2023. Głównym celem było zidentyfikowanie czynników klinicznych i biochemicznych wpływających na poziomy trough infliximabu, które mogłyby zostać wykorzystane w narzędziach do precyzyjnego dawkowania opartego na modelach (MIPD).

Analizowano łącznie 560 pomiarów stężeń trough infliximabu (94,5% w fazie utrzymania), oceniając ich związek z parametrami klinicznymi (wiek, płeć, klasyfikacja Montreal, stosowane leki, aktywność choroby) oraz biochemicznymi (albumina, hemoglobina, parametry wątrobowe, CRP, kalprotektyna kałowa). Wykorzystano modele regresji liniowej z efektami mieszanymi, uwzględniające powtarzane pomiary u tych samych pacjentów.

Które parametry najsilniej wpływają na poziomy infliximabu?

W analizie wieloczynnikowej całej grupy pacjentów z IBD wykazano trzy niezależne czynniki prognostyczne poziomów trough infliximabu. Najsilniejszym okazała się długość interwału między dawkami (β = –1,666, p < 0,001) – każdy dodatkowy tydzień przerwy wiązał się ze spadkiem stężenia o około 1,67 μg/mL. Obecność przeciwciał przeciw infliximabowi (ATI) obniżała poziomy trough średnio o 5,14 μg/mL (β = –5,142, p < 0,001), podczas gdy każdy 1 g/L wzrostu albuminy podnosił stężenie infliximabu o 0,25 μg/mL (β = 0,249, p < 0,001).

W podgrupie pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna (CD) model wieloczynnikowy ujawnił dodatkowe zależności. Starszy wiek zachorowania (17–40 lat: β = –2,599, p = 0,004; >40 lat: β = –2,463, p = 0,037) wiązał się z niższymi poziomami trough. Wyższa kalprotektyna kałowa (fCal) korelowała ujemnie ze stężeniami infliximabu (β = –0,001, p < 0,001), podczas gdy obecność stanu zapalnego w badaniu endoskopowym wiązała się z wyższymi poziomami leku (β = 5,333, p < 0,001) – wynik pozornie sprzeczny z intuicją kliniczną, wymagający dalszych badań prospektywnych.

Jakie nowe biomarkery mogą wspierać monitorowanie terapii?

Analiza jednoczynnikowa ujawniła szereg parametrów biochemicznych dotychczas nieopisywanych w modelach farmakokinetyki populacyjnej (popPK) infliximabu w IBD. W całej grupie badanej hemoglobina korelowała dodatnio z poziomami trough (β = 0,668, p = 0,036), podczas gdy gamma-glutamylotransferaza (GGT) wykazywała związek ujemny (β = –0,015, p = 0,028).

W chorobie Leśniowskiego-Crohna aminotransferaza asparaginianowa (AST) była dodatnio skorelowana ze stężeniami infliximabu (β = 0,040, p = 0,019), szczególnie u pacjentów z aktywną chorobą (β = 0,044, p = 0,002). Paradoksalnie, fosfataza alkaliczna (ALP) wiązała się z niższymi poziomami trough (β = –0,029, p = 0,021), zwłaszcza w nieaktywnym CD (β = –0,057, p = 0,044).

U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (UC) hemoglobina wykazywała silniejszą dodatnią korelację (β = 1,639, p = 0,018), szczególnie w aktywnej chorobie (β = 3,040, p = 0,031). Jednocześnie aminotransferaza alaninowa (ALT) (β = –0,100, p = 0,016) i GGT (β = –0,034, p < 0,001) były wyższe u pacjentów z niższymi poziomami infliximabu. Systematyczny przegląd literatury potwierdził, że hemoglobina, AST, ALT, ALP i GGT nie były wcześniej uwzględniane w modelach popPK dla infliximabu w IBD.

Jak aktywność choroby modyfikuje farmakokinetykę infliximabu?

Analiza stratyfikowana według aktywności biochemicznej (fCal > 200 mg/kg) ujawniła istotne różnice w determinantach poziomów infliximabu. W aktywnej chorobie Crohna AST była silniej skorelowana z poziomami trough (β = 0,044, p = 0,002), podobnie jak obecność stanu zapalnego w badaniu endoskopowym (β = 5,529, p = 0,013). Dłuższy czas trwania choroby wiązał się z niższymi stężeniami leku (β = –0,050, p = 0,032), co może sugerować narastającą immunogenność.

W nieaktywnym CD stosowanie inhibitorów pompy protonowej (PPI) korelowało z niższymi poziomami infliximabu (β = –2,976, p = 0,050), prawdopodobnie poprzez zmiany mikrobioty jelitowej i pH przewodu pokarmowego. ALP pozostawała ujemnie skorelowana (β = –0,057, p = 0,044), co może odzwierciedlać zmniejszoną potrzebę produkcji jelitowej fosfatazy alkalicznej (IAP) w stanie niskiego zapalenia.

U pacjentów z aktywnym UC parametry wątrobowe wykazywały silne ujemne korelacje: CRP (β = –0,053, p = 0,009), ALT (β = –0,135, p = 0,027) i GGT (β = –0,033, p = 0,007). Stosowanie systemowych kortykosteroidów wiązało się z niższymi poziomami trough (β = –5,997, p = 0,031), podczas gdy kortykosteroidy w premedykacji – z wyższymi (β = 14,379, p = 0,007). Hemoglobina pozostawała dodatnio skorelowana (β = 3,040, p = 0,031), potwierdzając rolę utrat krwi jako markera aktywności choroby i zwiększonego klirensu infliximabu.

Dlaczego albumina jest kluczowym czynnikiem prognostycznym?

Albumina okazała się najsilniejszym niezależnym biomarkerem w analizie wieloczynnikowej, zachowując istotność statystyczną nawet po uwzględnieniu innych parametrów biochemicznych. Mechanizm tego zjawiska jest wieloczynnikowy. Po pierwsze, receptor neonatalny Fc (FcRn) wiąże zarówno immunoglobulinę G (w tym infliksymab), jak i albuminę, chroniąc je przed rozpadem wewnątrzkomórkowym i wydłużając okres półtrwania. Wyższe poziomy albuminy są związane z większą ekspresją receptorów FcRn, co pośrednio chroni infliksymab przed degradacją.

Po drugie, albumina i infliksymab mają podobne masy cząsteczkowe (odpowiednio około 66,5 i 150 kDa) i rozmieszczenie głównie w osoczu. W stanach zapalnych obie cząsteczki mogą być tracone przez „nieszczelną” błonę śluzową jelit, co powoduje równoczesny spadek ich stężeń w surowicy. Albumina może zatem pełnić rolę zastępczego markera dla przeciwciał monoklonalnych, szczególnie podczas niekontrolowanego zapalenia.

Paradoksalnie, w analizie stratyfikowanej według aktywności choroby albumina nie wykazała istotnych korelacji ani w CD, ani w UC, prawdopodobnie z powodu zmniejszonej mocy statystycznej mniejszych podgrup. Niemniej jednak, w analizie całej grupy IBD pozostaje ona jednym z trzech najważniejszych czynników prognostycznych poziomów trough infliximabu, co potwierdzają liczne wcześniejsze modele popPK.

Czy enzymy wątrobowe mogą przewidywać klirens infliximabu?

Niniejsze badanie po raz pierwszy systematycznie oceniło rolę enzymów wątrobowych w farmakokinetyce infliximabu w IBD. Wyniki wskazują na złożone, niejednokierunkowe zależności. ALT i GGT były ujemnie skorelowane z poziomami trough w UC, szczególnie w aktywnej chorobie, co prawdopodobnie odzwierciedla przeciążenie wątroby związane z produkcją białek ostrej fazy podczas zapalenia. Podwyższone CRP i fCal mogą obciążać wątrobę, prowadząc do łagodnego wzrostu transaminaz.

W przypadku ALP sytuacja jest bardziej złożona. Enzym ten występuje w wielu izoformach, w tym jelitowa fosfataza alkaliczna (IAP), która odłącza grupy fosforanowe od lipopolisacharydu (LPS) i odgrywa ochronną rolę w utrzymaniu integralności nabłonka jelitowego. TNF-α hamuje produkcję IAP, co w teorii powinno prowadzić do dodatniej korelacji ALP z poziomami infliximabu w remisji. Tymczasem badanie wykazało odwrotną zależność – ALP była niższa przy wyższych stężeniach infliximabu w nieaktywnym CD. Możliwe wyjaśnienie: w stanie niskiego zapalenia zmniejsza się zapotrzebowanie na IAP do detoksykacji LPS, co skutkuje obniżeniem krążącej ALP.

Wyjątkiem jest AST w CD, gdzie zaobserwowano dodatnią korelację, szczególnie w aktywnej chorobie. AST, w odróżnieniu od innych enzymów wątrobowych, jest szeroko rozpowszechniona w organizmie (serce, mięśnie szkieletowe, nerki, mózg, erytrocyty). Można przypuszczać, że obecność systemowego zapalenia prowadzi do wzrostu AST i jednocześnie zaburza funkcjonowanie układu siateczkowo-śródbłonkowego (RES), spowalniając klirens infliximabu. To zjawisko może być bardziej widoczne w CD, która charakteryzuje się bardziej systemowym profilem zapalnym niż UC.

Jak wykorzystać te wyniki w praktyce gastroenterologicznej?

Zidentyfikowane parametry mogą zostać włączone do narzędzi MIPD, umożliwiając bardziej precyzyjne dawkowanie infliximabu. Klinicznie najłatwiej zastosować trzy parametry z modelu wieloczynnikowego: albumina, obecność ATI i interwał podawania. U pacjenta z niską albuminą (<35 g/L) i dodatnimi ATI można przewidzieć znacznie niższe poziomy trough i rozważyć skrócenie interwału lub zwiększenie dawki przed rutynowym pomiarem stężenia leku.

Nowe biomarkery – hemoglobina, AST, ALT, GGT – mogą służyć jako dodatkowe wskaźniki ostrzegawcze. Spadek hemoglobiny u pacjenta z UC sygnalizuje nasilenie zapalenia i prawdopodobny wzrost klirensu infliximabu. Wzrost GGT lub ALT, szczególnie w aktywnej chorobie, może wskazywać na konieczność intensyfikacji leczenia przeciwzapalnego (np. krótki kurs kortykosteroidów) w celu poprawy farmakokinetyki infliximabu.

Szczególną uwagę należy zwrócić na stosowanie inhibitorów pompy protonowej w nieaktywnym CD – ich użycie wiązało się z niższymi poziomami infliximabu, prawdopodobnie poprzez zmiany mikrobioty. U pacjentów z nieoptymalnymi stężeniami leku warto rozważyć ograniczenie PPI, jeśli nie ma bezwzględnych wskazań do ich stosowania.

Paradoksalna dodatnia korelacja stanu zapalnego w badaniu endoskopowym z poziomami trough w CD wymaga weryfikacji w badaniach prospektywnych z równoczesnym wykonaniem endoskopii i pomiarem stężenia. Jeśli zostanie potwierdzona, może sugerować konieczność rewizji założeń dotyczących target-mediated drug disposition (TMDD) w IBD.

Jakie są ograniczenia retrospektywnej analizy?

Retrospektywny charakter badania uniemożliwia ustalenie związku przyczynowo-skutkowego – zidentyfikowane korelacje mogą odzwierciedlać zarówno bezpośredni wpływ parametrów na farmakokinetykę infliximabu, jak i wspólne mechanizmy chorobowe. Brak standaryzowanej strategii TDM oznacza, że pomiary stężeń trough mogły być częściej wykonywane u pacjentów z podejrzeniem nieskuteczności leczenia, co wprowadza potencjalne obciążenie selekcji.

Ograniczona liczba pomiarów w fazie indukcyjnej (n = 31, 5,5%) uniemożliwiła analizę farmakokinetyki w tym kluczowym okresie terapii. Dane endoskopowe były dostępne tylko dla 23,8% pacjentów, a badania endoskopowe wykonywano w oknie czasowym do 3 miesięcy od pomiaru stężenia – nie podczas tej samej wizyty. To osłabia siłę wniosków dotyczących związku między stanem zapalnym endoskopowym a poziomami infliximabu.

Analiza stratyfikowana według aktywności choroby w UC prowadziła do bardzo małych podgrup, co wymaga ostrożności w interpretacji wyników. Relatywnie jednorodna populacja pod względem masy ciała (mediana 74,8 kg, IQR 65,0–89,5 kg) mogła przyczynić się do braku istotności tego parametru, który w innych badaniach jest kluczowym czynnikiem.

Wreszcie, podczas gdy większość badań z przeglądu literatury identyfikowała współzmienne w analizach wieloczynnikowych, niniejsze badanie uwzględniało również czynniki z analiz jednoczynnikowych, co może zawyżać liczbę potencjalnie istotnych biomarkerów wymagających walidacji w modelach popPK.

Czy te odkrycia zmienią sposób dawkowania infliximabu w IBD?

Badanie potwierdza kluczową rolę albuminy, interwału podawania i obecności ATI jako głównych determinant poziomów trough infliximabu w IBD, które łącznie wyjaśniają ponad 90% zmienności stężeń leku. Jednocześnie identyfikuje nowe, dotychczas nieopisane biomarkery – hemoglobinę, AST, ALT, GGT i ALP – które mogą wzbogacić przyszłe modele farmakokinetyki populacyjnej. Zależności te są modyfikowane przez aktywność choroby, co wskazuje na potrzebę dynamicznego, a nie statycznego podejścia do monitorowania terapii. Kluczowym następnym krokiem jest walidacja tych parametrów w badaniach prospektywnych z równoczesnym pomiarem stężeń leku, badaniem endoskopowym i biomarkerów, a następnie ich integracja w narzędziach MIPD umożliwiających prawdziwie spersonalizowane dawkowanie infliximabu u pacjentów z IBD.