Skuteczność terapii ratunkowej w ASUC – wyniki badania retrospektywnego

Jakie aspekty retrospektywnego badania w ASUC warto znać?

Badanie retrospektywne przeprowadzone w jednym ośrodku (Uniwersytecki Szpital w Zurychu) analizowało długoterminowe wyniki leczenia u pacjentów z ostrym ciężkim wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (ASUC) opornym na steroidy, którzy otrzymali terapię ratunkową. Badanie objęło okres od stycznia 2010 do lipca 2021 roku, z obserwacją pacjentów do lipca 2022 roku lub do momentu kolektomii/zgonu.

Do badania włączono 46 pacjentów z ASUC opornym na wysokie dawki steroidów, którzy wymagali terapii ratunkowej. Średni wiek badanej populacji wynosił 36,04 ± 13,96 lat, z przewagą mężczyzn (54,3%). Większość pacjentów cierpiała na rozległe wrzodziejące zapalenie jelita grubego (56,5%) lub postać lewostronną (41,3%). Co istotne, 63% pacjentów miało wcześniejsze doświadczenie z lekami biologicznymi, a 70% stosowało wcześniej immunomodulatory. Pacjenci otrzymywali leczenie ratunkowe cyklosporyną (CsA, n=31) lub infliksymabem (IFX, n=15). Spośród pacjentów leczonych początkowo CsA, 6 osób (13%) otrzymało drugą terapię ratunkową (5 pacjentów – IFX, 1 pacjent – tofacytynib) w ciągu miesiąca od rozpoczęcia pierwszej terapii. Średni czas trwania choroby wynosił 7,2 lat, a mediana okresu obserwacji wynosiła 5,1 lat.

Które czynniki prognostyczne i wyniki leczenia są kluczowe?

Głównym punktem końcowym badania było przeżycie bez kolektomii po 1, 3 i 5 latach. W całej populacji badanej odsetek pacjentów bez kolektomii wynosił 78% po roku, 67% po 3 latach i 48% po 5 latach. Analiza według zastosowanej terapii wykazała, że wśród pacjentów leczonych wyłącznie CsA (bez drugiej terapii ratunkowej) przeżycie bez kolektomii wynosiło 68% po roku, 52,3% po 3 latach i 36,8% po 5 latach. W grupie leczonej wyłącznie IFX odsetki te były wyższe i wynosiły odpowiednio 86,7%, 81,8% i 62,5%. W grupie pacjentów, którzy otrzymali terapię sekwencyjną, 100% pozostało bez kolektomii po roku, a 66,7% po 3 latach. Pomimo ogólnej istotnej różnicy między trzema grupami terapeutycznymi (p=0,026), analiza post-hoc nie wykazała statystycznie istotnych różnic w porównaniach między poszczególnymi terapiami, choć zaobserwowano nieistotną statystycznie tendencję do lepszych wyników w grupie terapii sekwencyjnej w porównaniu z CsA (p=0,087).

Istotnym czynnikiem predykcyjnym kolektomii w ciągu roku okazała się wcześniejsza ekspozycja na większą liczbę terapii immunosupresyjnych (p=0,049). Inne zmienne, takie jak wiek, płeć, dawka steroidów, czas trwania choroby czy poziom albuminy, nie korelowały z wyższym ryzykiem kolektomii w ciągu roku.

Jak ocenić bezpieczeństwo terapii oraz jej zgodność z wytycznymi?

Profil bezpieczeństwa obu leków był porównywalny, z większością zdarzeń niepożądanych o charakterze łagodnym i przemijającym. W grupie IFX odnotowano dwa poważne zdarzenia niepożądane we wczesnym okresie (do 3 miesięcy): ciężką reakcję infuzyjną oraz toksyczne rozdęcie okrężnicy. U pacjentów leczonych CsA zaobserwowano wyższy odsetek działań niepożądanych ze strony nerek w porównaniu do IFX. Skumulowany wskaźnik infekcji Clostridioides difficile i CMV był nieco wyższy u pacjentów początkowo leczonych CsA (32%) w porównaniu do IFX (27%). W grupie pacjentów otrzymujących terapię sekwencyjną nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka powikłań, z wyjątkiem jednego przypadku nawracającej objawowej padaczki.

W trakcie całego okresu obserwacji odnotowano 4 zgony, przy czym 3 z nich wystąpiły ponad 6 lat po rozpoczęciu terapii ratunkowej i nie były bezpośrednio związane z ASUC. Jeden pacjent (75-letni mężczyzna) z grupy IFX zmarł krótko po wypisie ze szpitala z przyczyn, które nie zostały jednoznacznie określone, ale mogły być związane z ciężkim przebiegiem ASUC. 35-letnia kobieta leczona CsA zmarła z powodu przerzutowego raka odbytnicy 6 lat po włączeniu do badania. 87-letni mężczyzna, który przeszedł kolektomię po terapii ratunkowej CsA, zmarł z powodu niewydolności oddechowej związanej z końcowym stadium śródmiąższowej choroby płuc i udaru mózgu 9 lat po włączeniu. Wielochorobowy 64-letni mężczyzna (cukrzyca typu 1, przewlekła niewydolność nerek, choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych) leczony IFX zmarł z nieznanych przyczyn prawie 7 lat po włączeniu do badania. Śmiertelność nie różniła się istotnie między grupami terapeutycznymi (p=0,7996).

Warto podkreślić, że aktualne wytyczne Amerykańskiego Kolegium Gastroenterologii (ACG) i Europejskiej Organizacji Choroby Crohna i Colitis (ECCO) zalecają stosowanie terapii ratunkowej z IFX lub CsA po nieadekwatnej odpowiedzi na dożylne kortykosteroidy u pacjentów z ASUC. Obecnie nie ma ogólnego zalecenia faworyzującego jedną z tych dwóch terapii ratunkowych. Optymalny wybór powinien być zindywidualizowany, uwzględniając możliwe przeciwwskazania i dostosowany do lokalnej wiedzy specjalistycznej dotyczącej każdego leku.

Badanie potwierdza, że przeżycie bez kolektomii nie zależy od rodzaju początkowej monoterapii (CsA lub IFX) u pacjentów z ASUC opornym na steroidy. U wybranych pacjentów terapia sekwencyjna może być stosowana bez zwiększonego ryzyka powikłań, co stanowi ważną opcję dla przypadków trudnych do leczenia. Wyniki te są zgodne z ustaleniami prospektywnego badania Laharie i wsp. oraz badania CONSTRUCT.

Ograniczenia badania obejmują jego retrospektywny i nierandomizowany charakter, długi okres włączania pacjentów (11 lat) oraz stosunkowo małą liczebność grupy poddanej terapii sekwencyjnej. Ponadto, ponieważ w analizie żaden z pacjentów nie otrzymał CsA po IFX, nie można uogólnić bezpieczeństwa terapii sekwencyjnej na tę specyficzną grupę pacjentów. Ze względu na to, że jest to badanie z rzeczywistej praktyki klinicznej z ośrodka trzeciego stopnia referencyjności, niektórzy pacjenci zostali utraceni z obserwacji, jednak większość pacjentów z ASUC wymagających kolektomii w danym obszarze jest kierowana do tego szpitala.

Podsumowanie

Badanie retrospektywne przeprowadzone w Zurychu na grupie 46 pacjentów z ASUC opornym na steroidy wykazało, że przeżycie bez kolektomii w całej populacji wynosiło 78% po roku, 67% po 3 latach i 48% po 5 latach. Pacjenci otrzymywali terapię ratunkową CsA (31 osób) lub IFX (15 osób). W grupie leczonej IFX odnotowano wyższe wskaźniki przeżycia bez kolektomii niż w grupie CsA, jednak różnice nie były statystycznie istotne. Profil bezpieczeństwa obu leków był porównywalny, z przewagą działań niepożądanych nerkowych w grupie CsA. Badanie potwierdziło, że wybór początkowej monoterapii nie wpływa znacząco na przeżycie bez kolektomii, a terapia sekwencyjna może być bezpieczną opcją dla wybranych pacjentów. Głównym czynnikiem predykcyjnym kolektomii okazała się wcześniejsza ekspozycja na większą liczbę terapii immunosupresyjnych.