Stężenia leków biologicznych a skuteczność terapii IBD – wyniki badania

Jakie cele i metodologia badania?

Badanie obserwacyjne przeprowadzone w Narodowym Instytucie Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie miało na celu ocenę związku między stężeniami leków biologicznych a stanem klinicznym pacjentów z chorobami zapalnymi jelit (IBD) podczas terapii. Badacze skupili się na analizie skuteczności dwóch powszechnie stosowanych leków biologicznych: vedolizumabu (VDZ) i infliksymabu (IFX).

Badanie objęło 82 dorosłych pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna (CD) i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (UC), leczonych w ramach programów lekowych NFZ. Trzydziestu sześciu pacjentów z UC otrzymywało VDZ, natomiast 46 pacjentów z CD było leczonych IFX. Do programów kwalifikowani byli pacjenci z ciężką do umiarkowanej postacią CD (CDAI > 300) lub UC (wynik w skali Mayo > 6), u których konwencjonalne leczenie (kortykosteroidy, tiopuryny) było nieskuteczne, nietolerowane lub przeciwwskazane.

Jak działają stosowane leki biologiczne?

Warto przypomnieć, że infliksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym IgG1 hamującym czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-α), który uczestniczy w reakcji ostrej fazy i ogólnoustrojowym zapaleniu. IFX zatrzymuje kaskadę reakcji zapalnej poprzez blokowanie TNF-α na powierzchniach komórek, w tym na błonie wyścielającej powierzchnię jelita, prowadząc do gojenia błony śluzowej. FDA zatwierdziła IFX do leczenia CD w 1998 r., a UC w 2005 r. Z kolei vedolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które wiąże się specyficznie z integryną α4β7, preferencyjnie wyrażaną w limfocytach T pomocniczych migrujących do jelit. Wiążąc się z α4β7 na określonych limfocytach, VDZ hamuje przyleganie tych komórek do cząsteczki adhezyjnej MAdCAM-1 i zmniejsza stan zapalny przewodu pokarmowego. FDA zatwierdziła VDZ do leczenia umiarkowanej do ciężkiej postaci CD i UC w maju 2014 r.

Schemat leczenia obejmował fazę indukcyjną, w której oba leki podawano w tygodniach 0, 2 i 6, a następnie – u pacjentów z odpowiedzią – co 8 tygodni w fazie podtrzymującej. U pacjentów z CD odpowiedź na IFX oceniano w 6. tygodniu przy pomocy indeksu aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna (CDAI), definiując remisję jako wynik ≤ 150 punktów. U pacjentów z UC odpowiedź na VDZ oceniano w 14. tygodniu za pomocą skali Mayo. Odpowiedź kliniczną zdefiniowano jako zmniejszenie aktywności choroby o co najmniej 3 punkty w skali Mayo, a remisję jako aktywność choroby 0-1 punktów. Odpowiedź endoskopowa została zdefiniowana jako zmniejszenie wyniku endoskopowego Mayo o co najmniej 1 punkt, a remisję endoskopową jako wynik 0-1 punktów. Próbki krwi pobierano podczas wizyt kontrolnych, przed podaniem kolejnej dawki leku, a stężenia leków w surowicy oznaczano metodą ELISA.

Jakie wyniki osiągnięto przy monitorowaniu stężeń leków?

Analiza wyników wykazała, że u pacjentów z UC leczonych VDZ, najwyższe mediany stężeń tego leku w surowicy obserwowano u osób, które osiągnęły remisję endoskopową lub odpowiedź endoskopową w porównaniu z pacjentami bez odpowiedzi. Wyższe mediany stężeń VDZ uzyskano u pacjentów z odpowiedzią endoskopową (18,4 μg/ml) w porównaniu z pacjentami bez odpowiedzi (15,3 μg/ml), choć różnice te nie były statystycznie istotne. Nie zaobserwowano związku między stężeniami VDZ w surowicy a odpowiedzią kliniczną. Co ważne, u pacjentów bez remisji endoskopowej zaobserwowano znaczący spadek stężenia leku w fazie podtrzymującej w porównaniu z jego stężeniem w fazie indukcyjnej (p = 0,037).

Za pomocą analizy krzywej ROC badacze określili wartość odcięcia dla stężenia VDZ (26,4 μg/ml) różnicującą pacjentów z remisją endoskopową od pacjentów bez odpowiedzi na leczenie (AUC = 0,629). Podobną analizę przeprowadzono dla pacjentów z odpowiedzią endoskopową versus pacjenci bez odpowiedzi (AUC = 0,641, punkt odcięcia 25,7 μg/ml). U większości pacjentów niereagujących na leczenie obserwowano stężenia VDZ w surowicy poniżej wyznaczonych punktów odcięcia. Różnice w odsetku podwyższonych wyników potwierdzono statystycznie testem χ²: p = 0,002 dla remisji i p = 0,001 dla odpowiedzi endoskopowej.

W grupie 46 pacjentów z CD aż 91% odpowiedziało na leczenie IFX w fazie podtrzymującej, zgodnie z wynikiem CDAI. Mediana stężeń IFX w surowicy u pacjentów z remisją wynosiła 7,4 μg/ml, podczas gdy stężenia u trzech pacjentów z łagodną i umiarkowaną aktywnością choroby były bardzo niskie (2,6; 0,09; 0,08 μg/ml). Chociaż 90% pacjentów nadal utrzymywało remisję, zaobserwowano spadek mediany stężeń IFX (4,8 μg/ml i 3,8 μg/ml) po drugiej i trzeciej dawce podtrzymującej. W badaniu nie analizowano stężeń IFX w surowicy pacjentów z CD w fazie indukcyjnej, ponieważ włączono tylko pacjentów w leczeniu podtrzymującym.

Jak interpretować wyniki monitorowania stężeń?

Wyniki badania potwierdzają związek między stężeniami leków biologicznych a odpowiedzią na leczenie u pacjentów z IBD. Szczególnie istotna jest dynamika zmian stężenia leku – u pacjentów z remisją endoskopową mediany stężeń VDZ po pierwszej i drugiej dawce podtrzymującej pozostawały na podobnym poziomie, podczas gdy u pacjentów bez remisji odnotowano znaczący spadek stężenia.

Badanie to potwierdza, że regularne monitorowanie stężeń leków biologicznych może być użytecznym narzędziem w optymalizacji leczenia IBD. Niepowodzenie w leczeniu przeciwciałami monoklonalnymi może być spowodowane różnymi czynnikami, w tym mechanizmami immunologicznymi związanymi z tworzeniem przeciwciał przeciwko lekom biologicznym i ich farmakokinetyką. Dane z literatury wskazują, że immunogenność VDZ jest niska, a przeciwciała anty-VDZ obserwowano tylko u niewielkiej części pacjentów. Sytuacja wygląda inaczej u pacjentów leczonych IFX, gdzie przy braku efektów terapeutycznych wymagana jest analiza stężeń IFX w połączeniu z analizą stężeń przeciwciał anty-IFX.

Wykazano, że utrzymujące się stabilne poziomy stężeń VDZ i IFX potwierdzają pozytywną odpowiedź na terapię, natomiast spadek stężeń wiąże się ze zmniejszeniem odpowiedzi. Wyniki te mogą mieć istotne znaczenie w praktyce klinicznej, pomagając w identyfikacji pacjentów niedostatecznie leczonych i umożliwiając dostosowanie optymalnej indywidualnej dawki. Monitorowanie terapeutyczne leków (TDM) mogłoby pomóc w identyfikacji niedostatecznie leczonych pacjentów i dostosowaniu optymalnej indywidualnej dawki dla każdego z nich.

Autorzy badania podkreślają, że ich obserwacje wymagają potwierdzenia na większych grupach pacjentów i w dłuższym okresie obserwacji. Zwiększenie wielkości grupy pozwoliłoby na potwierdzenie statystycznej istotności wyników. Niemniej jednak, uzyskane wyniki wskazują na ważną rolę oznaczania stężeń VDZ i IFX w praktyce klinicznej leczenia pacjentów z IBD.

Podsumowanie

Badanie obserwacyjne przeprowadzone w Warszawie na 82 pacjentach z chorobami zapalnymi jelit analizowało skuteczność vedolizumabu i infliksymabu w kontekście ich stężeń w organizmie. W przypadku pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego leczonych vedolizumabem, najwyższe stężenia leku obserwowano u osób osiągających remisję endoskopową, przy czym wartość odcięcia wynosiła 26,4 μg/ml. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna leczonych infliksymabem, 91% odpowiedziało na terapię w fazie podtrzymującej, a mediana stężeń u pacjentów w remisji wynosiła 7,4 μg/ml. Badanie wykazało, że utrzymujące się stabilne poziomy stężeń obu leków potwierdzają pozytywną odpowiedź na terapię, podczas gdy ich spadek wiąże się ze zmniejszeniem odpowiedzi. Monitorowanie stężeń leków biologicznych może być skutecznym narzędziem w optymalizacji leczenia IBD, choć wyniki wymagają potwierdzenia na większych grupach pacjentów.