Terapia biologiczna a nefropatia IgA – nowe spojrzenie na leczenie

Czy terapia biologiczna zmienia oblicze nefropatii IgA?

W ostatnich latach coraz więcej uwagi poświęca się związkowi między nefropatią IgA a chorobami zapalnymi jelit (IBD), szczególnie chorobą Crohna. Nefropatia IgA, jedna z najczęstszych postaci przewlekłego kłębuszkowego zapalenia nerek, może współistnieć z chorobą Crohna, a nawet rozwijać się lub ulegać zaostrzeniu w trakcie terapii biologicznej. Szczególnie interesujący jest wpływ długotrwałego stosowania infliksymabu, przeciwciała przeciwko czynnikowi martwicy nowotworów alfa (TNF-α), na rozwój lub progresję nefropatii IgA. Czynnik TNF-α odgrywa kluczową rolę w patogenezie choroby Crohna, co czyni infliksymab skutecznym lekiem w jej terapii. Jednakże, długotrwałe hamowanie TNF-α może prowadzić do niepożądanych efektów immunologicznych, w tym do nowego zachorowania lub zaostrzenia istniejącej nefropatii IgA.

Dotychczasowe badania sugerowały, że w nefropatii IgA związanej z IBD może być zaangażowana podjednostka IgA2, będąca dominującym podtypem IgA w okrężnicy. Jednakże nowsze dane wskazują, że to IgA1 odgrywa kluczową rolę w patogenezie tego schorzenia. Do tej pory nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących rozkładu podtypów IgA1 i IgA2 w kłębuszkach nerkowych u pacjentów z nefropatią IgA związaną z leczeniem infliksymabem, co czyni prezentowane badanie pionierskim w tej dziedzinie. Przedstawiono dwa przypadki kliniczne pacjentów z chorobą Crohna leczonych infliksymabem, u których rozwinęła się nefropatia IgA lub mezangialne proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek, ze szczególnym uwzględnieniem ekspresji podtypów immunoglobuliny A w kłębuszkach nerkowych.

Jakie procedury badawcze wspierają analizę kliniczną?

Wszystkie procedury z udziałem pacjentów w tym badaniu przeprowadzono zgodnie ze standardami etycznymi ustalonymi przez instytucjonalny i/lub krajowy komitet badawczy, a także z Deklaracją Helsińską z 1964 roku i jej późniejszymi poprawkami lub równoważnymi wytycznymi etycznymi. Od pacjentów uzyskano pisemną świadomą zgodę, w tym zgodę na publikację. Zgodnie z wytycznymi instytucji (Uniwersytet Medyczny i Farmaceutyczny Osaka), przegląd etyczny nie był konieczny, ponieważ badanie obejmowało mniej niż dziewięciu pacjentów. Dane zbierano i analizowano retrospektywnie, korzystając z elektronicznej dokumentacji medycznej zarządzanej przez Klinikę Nefrologii Szpitala Uniwersyteckiego Medycznego i Farmaceutycznego w Osace.

W pierwszym przypadku, 47-letni mężczyzna z 20-letnią historią choroby Crohna, leczony infliksymabem przez 18 lat, zgłosił się z podwyższonym poziomem kreatyniny, białkomoczem (0,88 g/g kreatyniny) oraz dysmorficznym krwiomoczem mikroskopowym. W wywiadzie odnotowano nadciśnienie tętnicze, hiperurykemię, stłuszczenie wątroby i zespół bezdechu sennego. Badanie fizykalne wykazało miękki, niebolesny brzuch, bez wyczuwalnej śledziony, wątroby czy nerek. Biopsja nerki wykonana za pomocą igły biopsyjnej 16G wykazała zwiększoną liczbę komórek mezangialnych i ekspansję mezangium w barwieniu kwasem nadjodowym Schiffa. Badanie immunofluorescencyjne ujawniło depozyty IgA (1+) i C3 (1+) w obszarach mezangialnych. Mikroskopia elektronowa potwierdziła obecność depozytów o wysokiej gęstości elektronowej w obszarze mezangialnym, co doprowadziło do diagnozy nefropatii IgA. Badanie immunohistochemiczne wykazało podobne poziomy ekspresji IgA1 i IgA2 w kłębuszkach nerkowych.

Drugi przypadek dotyczył 48-letniego mężczyzny skierowanego do szpitala z powodu podwyższonego poziomu kreatyniny i krwiomoczu mikroskopowego. Pacjent przeszedł operację hemoroidów 22 lata wcześniej i cierpiał na uporczywą biegunkę przez ostatnie 14 lat. Rok wcześniej zaobserwowano ropień okołoodbytniczy, po dokładnym badaniu zdiagnozowano chorobę Crohna i rozpoczęto leczenie infliksymabem, co doprowadziło do remisji choroby podstawowej. W wywiadzie odnotowano jaskrę. Analiza moczu wykazała białkomocz (0,13 g/g kreatyniny) i dysmorficzny krwiomocz mikroskopowy. Biopsja nerki ujawniła zwiększoną liczbę komórek mezangialnych i ekspansję mezangium. Badanie immunofluorescencyjne wykazało depozyty IgA (1+) w obszarach mezangialnych. W badaniu mikroskopem elektronowym zaobserwowano proliferację komórek mezangialnych, ale depozyty o wysokiej gęstości elektronowej w obszarze mezangialnym były niewyraźne, co doprowadziło do diagnozy mezangialnego proliferacyjnego kłębuszkowego zapalenia nerek. W przeciwieństwie do pierwszego przypadku, badanie immunohistochemiczne wykazało przewagę IgA1 nad IgA2 w obszarze mezangialnym.

Czy immunologiczne mechanizmy kształtują losy pacjentów?

Retrospektywne badania kliniczno-kontrolne wskazują na zwiększoną częstość występowania IBD u pacjentów z nefropatią IgA. W przeglądzie 23 pacjentów z jednoczesnym występowaniem choroby Crohna i nefropatii IgA, u 17 obie choroby zdiagnozowano jednocześnie. Co istotne, 50% pacjentów z obydwoma schorzeniami progresowało do schyłkowej niewydolności nerek, podczas gdy wśród pacjentów z pierwotną nefropatią IgA odsetek ten wynosił 25%. Nadal nie jest jasne, czy aktywność nefropatii IgA jest związana z aktywnością zapalnej choroby jelit. W badaniu pacjentów z aktywną nefropatią IgA, około 25% pacjentów z chorobą Crohna wykazywało oznaki aktywnego IBD, podczas gdy żaden pacjent z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego nie wykazywał oznak aktywnego zapalenia. Populacyjne badania kohortowe w Szwecji wykazały, że pacjenci z nefropatią IgA są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju IBD zarówno przed, jak i po diagnozie choroby nerek. Ponadto, badania zidentyfikowały loci ryzyka związane z genami zaangażowanymi w integralność błony śluzowej jelit i odkryły wspólne allele ryzyka zarówno dla nefropatii IgA, jak i IBD.

Mikrobiom jelitowy indukuje aktywację komórek B poprzez czynniki aktywujące komórki B, a ta nadmierna stymulacja prowadzi do znaczącego przesunięcia produkcji z IgA2 na IgA1. Dodatkowo, u pacjentów z chorobą Crohna zaobserwowano nieprawidłową O-glikozylację IgA. Istotnie, w przedstawionym badaniu ekspresja IgA1 w kłębuszkach nerkowych była wyższa niż IgA2. Ponad 90% IgA w surowicy to IgA1, a komórki plazmatyczne pochodzące z tkanki limfatycznej związanej z nosogardzielą (NALT) produkują głównie IgA1, podczas gdy komórki plazmatyczne pochodzące z tkanki limfatycznej związanej z przewodem pokarmowym (GALT) produkują równe ilości IgA1 i IgA2. Fakt, że geny zaangażowane w odporność jelitową zostały wymienione jako geny kandydujące do rozwoju nefropatii IgA, oraz brak skuteczności terapii tonsillektomią sugerują, że tkanka limfatyczna związana z przewodem pokarmowym (GALT) jest również zaangażowana w rozwój nefropatii IgA, co potwierdzają korzystne wyniki badań z zastosowaniem selektywnych steroidów jelitowych u pacjentów z nefropatią IgA.

Inhibitor apoptozy makrofagów i nieprawidłowe komórki T mogą również przyczyniać się do patogenezy nefropatii IgA. Choroba ta charakteryzuje się zwykle wyższym odsetkiem komórek Th2 i niższym odsetkiem komórek Th1. Interleukina-4 (IL-4) wydzielana przez komórki Th2 stymuluje komórki B do produkcji przeciwciał. Co ciekawe, wykazano, że stymulacja alfa-hemolitycznym paciorkowcem jednojądrzastych komórek migdałkowych izolowanych od pacjentów z nefropatią IgA zwiększała stężenie interferonu gamma (IFN-γ) i IL-4 w medium hodowlanym. TNF-α odgrywa znaczącą rolę w rozwoju przewlekłej choroby nerek i jest ważnym składnikiem kaskady cytokin Th1. Dlatego przewlekłe hamowanie TNF-α może indukować stan dominacji Th2. Donoszono, że połączenie terapii kortykosteroidowej i tonsillektomii skutecznie zmniejsza dysfunkcję nerek i jest dobrze tolerowane bez pogorszenia choroby Crohna.

Przedstawione przypadki nefropatii IgA i mezangialnego proliferacyjnego kłębuszkowego zapalenia nerek, które rozwinęły się po leczeniu infliksymabem z powodu choroby Crohna, nie wykazały jednoznacznie przewagi ekspresji IgA2 w kłębuszkach nerkowych. Wyniki te podkreślają złożoność interakcji między układem immunologicznym jelita a patogenezą chorób nerek, sugerując konieczność dalszych badań nad mechanizmami immunologicznymi łączącymi te dwa schorzenia oraz nad optymalizacją strategii monitorowania i leczenia pacjentów poddawanych długotrwałej terapii biologicznej.

Podsumowanie

Badanie analizuje wpływ terapii biologicznej, szczególnie infliksymabu, na rozwój i przebieg nefropatii IgA u pacjentów z chorobą Crohna. Przedstawiono dwa przypadki kliniczne pacjentów leczonych infliksymabem, u których rozwinęła się nefropatia IgA lub mezangialne proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek. Analiza wykazała, że długotrwałe hamowanie TNF-α może prowadzić do niepożądanych efektów immunologicznych. Wbrew wcześniejszym przypuszczeniom, IgA1, a nie IgA2, odgrywa kluczową rolę w patogenezie schorzenia. Badania potwierdzają zwiększoną częstość występowania IBD u pacjentów z nefropatią IgA, przy czym 50% pacjentów z obydwoma schorzeniami progresuje do schyłkowej niewydolności nerek. Odkryto również wspólne allele ryzyka dla nefropatii IgA i IBD oraz potwierdzono rolę mikrobiomu jelitowego w aktywacji komórek B. Wyniki badań podkreślają potrzebę dalszych analiz mechanizmów immunologicznych łączących choroby nerek i jelit oraz konieczność optymalizacji monitorowania pacjentów poddawanych długotrwałej terapii biologicznej.